第三代靶向药物奥希替尼的耐药问题分析及临床治疗方法

很多患者朋友在对第一代EGFR-TKI药物（易瑞沙、特罗凯、等）耐药后使用过奥希替尼，效果非常好。奥赛替尼在中国获批用于突变晚期非小细胞肺癌的适应症，随后在美国获批用于转移性非小细胞肺癌的一线治疗，肿瘤存在EGFR突变（外显子19缺失）或外显子 21 突变）患者。

不过，奥希替尼也是常见的靶向药物，不是神药，出现耐药的平均时间在18个月左右。

接下来，我们将与您讨论第三代靶向药物奥希替尼的耐药性，希望能为您的临床治疗提供一些帮助。

三种不同类型的电阻

局部进展：患者在接受靶向药物治疗过程中，有单一的局部病变或少数病变。例如，有新的骨转移，或有小的脑转移。然后可以考虑继续靶向治疗，同时对局部的进展加一点干预，比如骨转移可以放疗，脑转移可以伽马刀等。

进展缓慢：全身一处或多处病变进展非常缓慢。一个几厘米的瘤子，半年就长了几厘米。如果是这种情况，建议继续服用之前的靶向药物，或结合温和的单药化疗。毕竟可用的靶向药物有限，突然停药是不可取的。在某些情况下，它会导致肿瘤的“报复性”加速进展。

进展快：患者全身性、多发性、进展快。这种疾病的进展是最危险和最差的预后。一般建议停用原靶向药物，有条件的患者建议再次针刺活检，根据活检耐药的原因考虑化疗或给予靶向治疗。

CSCO对疾病进展的评估主要基于对疾病控制时间、有无转移、生物标志物和患者症状的综合判断：

· 症状主要是肺癌相关的五种临床表现：包括咳嗽、咯血、胸痛、发热和呼吸困难；

· 生物标志物是肿瘤负荷；

· 转移瘤的临床表现是骨转移疼痛；

· 无症状0分，稳定1分，任何恶化或新症状2分；

参考标准如下：

·局部进展：疾病控制≥3个月，脑外孤立或颅内进展，症状评分≤1；

·进展缓慢：疾病控制≥6个月，肿瘤负荷较之前略有增加，症状评分≤1；

· 进展快：疾病控制≥3个月，肿瘤负荷较之前迅速增加，症状评分2分；

从发病机制到患者的临床表现，可分为分子抵抗、影像抵抗和临床抵抗。因此，结合影像学检查和患者的病情进展可以掌握患者的抵抗过程。

奥希替尼耐药后并非没有药物，奥希替尼耐药的主要治疗方案如下：

化疗

如果不想使用靶向药物或不想做基因检测，可以再次选择化疗。

MET扩增

作为重要的替代激活途径，MET扩增可以通过与EGFR的协同作用介导肿瘤细胞对常规EGFR-TKI药物的耐药性。

在第三代耐药患者基因检测研究中，23% 的患者有 MET 扩增。奥希替尼耐药患者也报告了多例 MET 扩增病例。

事实上，第一代药物耐药的部分原因是由于cmet扩增。当时给出的方法是第一代药物联合卡博替尼、克唑替尼、280等。同理，奥希替尼的后耐药法也可与卡博替尼、克唑替尼或280（可选一））联合使用。三种药物可相互轮换，延长耐药时间。

HER2扩增

作为重要的替代激活途径，它还介导了 EGFR 第一代和第三代 TKI 的耐药性。

HER2基因扩增多发生在吸烟男性患者中，HER2基因突变多发生在不吸烟女性患者中。

如果是HER2扩增，且扩增因子高，可以使用曲妥珠单抗联合化疗。但需要注意的是，HER2的扩增与HER2的突变并不相同。如果是 HER2 突变，则使用不可逆抑制剂阿法替尼。

克拉斯突变

该突变尚无明显有效的靶向药物，但临床表明奥希替尼联合曲美替尼的有效率较高。此外，此类患者还可以尝试使用PD-1单克隆抗体进行免疫治疗。临床试验表明，KRAS突变患者PD-1单克隆抗体有效率更高。

胸罩突变

这种突变可以使用 和 。

突变

奥希替尼耐药后有突变，但没有突变，一代靶向药可以吃回去。

突变和突变

与cis突变相同，但如果位于同一条染色体上，则称为cis结构，无法解析第一代和第三代靶向药物的组合。

当突变位于不同的染色体上时，称为反式结构。一代和三代可以结合，解决两个突变导致的药物联合阻断的问题。

西妥昔单抗

目前是公认的第三代TKI耐药机制，有研究报道了第一个EGFR酪氨酸激酶变构抑制剂。与西妥昔单抗联合使用，可在三重突变小鼠模型中诱导肿瘤显着减少，对突变型和野生型EGFR体外模型细胞的增殖也具有高度选择性的抑制作用。联合治疗可能是一种解决方案 和新的突变抗性抑制剂。

其他治疗选择

免疫治疗是晚期治疗的又一突破。以往的研究表明，细胞中突变的EGFR可以诱导程序性死亡配体1（PD-L1））的表达，并通过PD-L1/PD-1轴诱导T细胞凋亡，最终导致肿瘤细胞免疫逃逸。

免疫治疗前，建议提前做PDL-1表达检测。根据表达水平，可以选择是否使用免疫疗法，如果使用，使用哪种药物，使用哪个程序（免疫疗法也有联合药物程序）。这些都需要仔细考虑。

免疫治疗的疗效与患者的身体状况有关。越早使用该疗法，获益越快越长。

目前，奥希替尼在我国获批的适应症仍为阳性患者的二线治疗。奥希替尼医保一线申请不能报销。自费使用奥希替尼对患者来说是沉重的经济压力。

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