朱军团队应用低剂量地西单抗的疗效及应用前景进行专访

近年来，以PD-1/PD-L1单克隆抗体为代表的免疫治疗在整个肿瘤领域显示出非常有前景的应用疗效和安全性。替雷利珠单抗是我国自主研发的PD型。1 单克隆抗体目前在我国获批用于治疗复发难治性霍奇金淋巴瘤，其疗效在临床上得到广泛认可。近日，北京大学肿瘤医院朱军教授团队应用小剂量地西他滨加替拉珠单抗有效治疗霍奇金淋巴瘤患者。案例发表在J Clin杂志上，引起了该领域的关注。本文邀请刘卫平教授对案件基本情况进行专访，小剂量地西他滨加替拉珠单抗的疗效及应用前景。详细情况如下。

刘卫平，医学博士，主任医师

北京大学肿瘤医院移植与免疫治疗病房副主任

CSCO抗淋巴瘤联盟成员

CSCO抗淋巴瘤联盟青年委员会副主任委员

中国医学教育协会淋巴瘤分会常务委员、秘书长

北京市抗癌协会淋巴血液肿瘤专业委员会常务委员兼秘书长

中国健康管理协会健康科普委员会委员

7 年病史，难治性，地西他滨加替雷利珠单抗治疗后部分缓解

刘卫平教授：这个病人是我科（北京大学肿瘤医院淋巴瘤科）收治的老病人。他一次又一次地接受了许多治疗，他的病史长达7年。初次治疗时，他20岁。一开始，他选择了标准的ABVD进行化疗。化疗后大约一年半，患者出现疾病进展。此后，他多次被化疗抢救过来，并参加了各种临床研究（包括国内PD-1）单克隆抗体、药物、CD47单克隆抗体等新药临床试验都没有得到很好的控制。之后，我们选择了地西他滨联合替雷利珠单抗的治疗。截至目前，患者已获得部分缓解，

从病程总体来看，患者发病已有7年，符合霍奇金淋巴瘤的特点，是一种复发难治性霍奇金淋巴瘤。在这种情况下，临床治疗会更加困难，因此很难选择合适且有效的治疗方案。

对于该患者，选择地西他滨联合替雷利珠单抗时基于哪些循证医学证据？

刘卫平教授：关于免疫检查点抑制剂，无论是PD-1单克隆抗体还是PD-L1单克隆抗体，在治疗复发难治性霍奇金淋巴瘤方面都有非常充分的循证医学证据。例如，百济神州自主研发的PD-1单抗替雷利珠单抗在我科临床研究中，有效率超过80%，完全缓解（CR）率接近70%。在临床实践中，部分患者对PD-1单克隆抗体治疗并不是特别敏感，这类似于肺癌等实体瘤。事实上，PD-1单克隆抗体治疗的有效率普遍较低，其机制可能涉及免疫逃逸或对整个免疫检查点抑制剂不敏感。在这种情况下，要想突破这个“瓶颈”，就需要寻求一些合适的联合疗法。例如，国内专家报道，地西他滨等去甲基化药物可以增强PD-1单克隆抗体的敏感性和效价。因此，基于这一机制和相关的临床研究结果，我们最终选择了地西他滨联合替雷利珠单抗的治疗方案，在该患者身上确实观察到了非常可喜的效果。基于此，我认为地西他滨、阿扎胞苷等去甲基化药物与免疫检查点抑制剂联合使用，可能会达到“1+1=2甚至>2”的效果。国内专家报道，地西他滨等去甲基化药物可增强PD-1单克隆抗体的敏感性和效价。因此，基于这一机制和相关的临床研究结果，我们最终选择了地西他滨联合替雷利珠单抗的治疗方案，在该患者身上确实观察到了非常可喜的效果。基于此，我认为地西他滨、阿扎胞苷等去甲基化药物与免疫检查点抑制剂联合使用，可能会达到“1+1=2甚至>2”的效果。国内专家报道，地西他滨等去甲基化药物可增强PD-1单克隆抗体的敏感性和效价。因此，基于这一机制和相关的临床研究结果，我们最终选择了地西他滨联合替雷利珠单抗的治疗方案，在该患者身上确实观察到了非常可喜的效果。基于此，我认为地西他滨、阿扎胞苷等去甲基化药物与免疫检查点抑制剂联合使用，可能会达到“1+1=2甚至>2”的效果。

替雷利珠单抗可以与哪些其他药物联合使用以产生更好的疗效？

刘卫平教授：从目前的研究结果和我们的病例报告来看，地西他滨等药物可以对PD-1单克隆抗体起到增敏增效作用，所以这个方案的结合可能是未来PD-1单克隆抗体治疗对疗效不满意的患者有更好的疗效。

国内专家组在此前的研究报告中也指出，当单独使用PD-1单抗疗效不佳时，加入小剂量地西他滨可显着提高患者的CR率，几乎翻倍。对于复发难治患者，在治疗没有新突破的情况下，在现有的替雷利珠单抗基础上加入低剂量地西他滨可能会带来意想不到的效果。

此外，对于PD-1/PD-L1单克隆抗体等药物，除了目前获批的适应症外，在淋巴瘤领域最有前景或最有前景的应用应该是复发难治药物。NK/T 细胞淋巴瘤。由于此类淋巴瘤患者PD-1/PD-L1表达显着升高，尤其是这些患者与-Barr病毒感染有关，因此使用PD-1单克隆抗体的有效率可能会显着提高。但同样，PD-1单抗治疗这部分患者的疗效似乎并不理想。国内外小样本前瞻性研究表明，单药有效率在45%左右，CR率为20%-30%，虽然数据比较好。，但对于临床医生来说仍然不是很理想。所以，在PD-1/PD-L1单克隆抗体的基础上，我们可以尝试联合一些新的治疗药物，比如地西他滨、阿扎胞苷等去甲基化药物，或者西达本胺等去甲基化药物。乙酰化药物。然而，哪些药物是最佳组合仍需要进一步的大样本队列研究来探索。