贝伐珠单抗在晚期非小细胞肺癌一线治疗中的一线标准方案

苏立佳更安全，贝伐单抗有副作用

贝伐单抗一线治疗晚期非小细胞肺癌的证据

发布者：李天仁已读

中文图书馆分类号：R734.1；R979.19 文件识别码：A 货号：1006-1533(2012)01-0021-04

对于晚期非小细胞肺癌患者，含铂二药化疗是传统的标准一线治疗，化疗药物对非小细胞肺癌的疗效已进入平台期[1]。近年来研究发现，根据肿瘤生物学特性开发的靶向治疗药物，如贝伐单抗、西妥昔单抗、吉非替尼、厄洛替尼等，有靶向药和非靶向药之分。细胞毒性的特点，并且有证据表明它可以显着提高非小细胞肺癌患者的生存期。()是一种重组人源化单克隆IgG1抗体，与血管内皮生长因子(VEGF)具有高亲和力。通过抑制新血管的形成，减少血液供应，氧气供应和其他 营养物质的供应抑制肿瘤生长[1]。该药于2004年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于晚期结直肠癌的一线治疗，成为首个临床靶向VEGF药物。作为全球首个获批上市的抗血管生成单克隆抗体药物，贝伐珠单抗在全球市场已获批用于晚期结直肠癌、肺癌、乳腺癌、肾癌和恶性胶质瘤。, 超过 500,000 名患者已被使用。在晚期非小细胞肺癌治疗领域，多项临床研究证实贝伐单抗联合化疗可延长晚期非小细胞肺癌患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），并且是可以忍受的良好的性爱。其联合化疗已成为晚期非小细胞肺癌的一线标准方案之一。本文综述了贝伐单抗在晚期非小细胞肺癌一线治疗中的进展。

1 一线联合化疗

临床前研究模型表明，一线贝伐珠单抗联合化疗对不同的肿瘤可获益[2~4]。在皮下人肺癌动物模型（Calu-6细胞系）中，抗VEGF药物联合顺铂的生物活性明显高于任何单一药物。1998年，公司启动了一项II期临床试验（研究），以评估贝伐单抗在新诊断的IIIb/IV期或复发患者中的疗效[5]。在这项研究中，99 名患者被随机分配到贝伐单抗 7.5 mg/kg（n=32） 或 15 mg/kg（n=35）+卡铂（AUC=6）和紫杉醇（200 mg/m2））治疗组或卡铂和紫杉醇单独治疗组（n=32）. 患者继续接受治疗，直至疾病进展或治疗期满 1 年（以先发生者为准）。这是一项开放的临床试验，对照组（不包括贝伐单抗组）的患者可以在疾病进展后交叉接受大剂量贝伐单抗治疗。伐珠单抗治疗。主要研究终点是肿瘤进展时间（TTP）和缓解率。贝伐单抗15 mg/kg（Bv15）组）的缓解率和总生存期（OS）均高于对照组（单纯化疗），但差异无统计学意义。值得注意的是，各组患者的中位生存期均高于卡铂和紫杉醇在 8 个月的 III 期临床试验中的中位生存期，而对照组的中位总生存期出乎意料地长（14.9月），部分原因是 59% 的患者接受了 Bv15 治疗。7.5 mg/kg q3w贝伐珠单抗组中，由于入组的IV期鳞状细胞癌患者比例较高，疗效可能较差（11.6个月）。安全性结果显示，6例患者（9%）出现咯血，4例死亡。其中Bv7.5组5例。在多变量分析中，除了贝伐单抗治疗外，只有鳞状细胞癌（4/6 的病例）被确定为危险因素。

根据研究结果，ECOG于2001年在878名晚期或复发IIIB/IV期患者中启动了一项随机II/III期临床研究（研究）[6]。该研究排除了鳞状细胞癌患者。纳入的患者随机分配接受 200 mg/m2 紫杉醇和卡铂（AUC=6） 单独化疗和化疗 + 贝伐珠单抗（15 mg/kg q3w）。经过 6 个周期的治疗，贝伐珠单抗 + 化疗中的患者组继续接受贝伐珠单抗单药治疗，直至确认疾病进展或不能耐受的毒性。主要终点为OS。研究结果显示，贝伐珠单抗组的总生存期为OS（12.3 to 10. 3个月）有显着的临床意义和统计学意义的延长。腺癌患者生存时间亚组分析为14.2个月。与对照组相比，无进展生存期和缓解率均具有统计学意义。安全性结果显示，与贝伐单抗相关的主要显着风险是≥3 级出血事件的增加（对照组4.4% 1.1%）。在接受 Bv15+PCb 治疗的前 56 名患者发生致命咯血后，随后有肉眼可见的先前咯血患者被排除在本研究之外。最常见的不良事件源自这项研究。肺，但还有其他≥3 级的出血事件，包括消化道出血 (1.2%)，

一般而言，贝伐单抗 + 卡铂和紫杉醇方案的耐受性良好。在ECOG 4599研究中，所有接受贝伐珠单抗治疗的非鳞状非小细胞肺癌患者的中位生存期为12.3个月，亚组分析显示腺癌患者的生存时间有进一步的达到 14.2 个月，这是以往所有临床研究中最长的生存获益。2006 年 10 月，FDA 批准贝伐单抗联合紫杉醇和卡铂化疗用于晚期非鳞状细胞癌的一线治疗。

在欧洲进行的（试验）III期临床试验证实了贝伐单抗联合不同含铂双药化疗（顺铂和吉西他滨）对IIIb/IV期患者的临床疗效[7]。在本研究中，患者被随机分配接受顺铂 80 mg/m2 和吉西他滨 1、250 mg/m2（最多 6 个周期）+贝伐单抗7.5 mg/kg（n=345）和15 mg/kg（n=351）或安慰剂（n=347）每3周一次，直到疾病进展）。需要注意的是，这项研究并没有足够证实有两种剂量的贝伐单抗的疗效差异。主要终点 PFS 的最终分析表明，贝伐单抗（Bv7.5 或 Bv15） +顺铂/吉西他滨 (CG) 化疗可以使 PFS 具有临床意义和统计学意义的改善。加入贝伐珠单抗治疗后，客观缓解率（ORR）也有所提高。但是，在Bv7.5+CG组和Bv15+CG组中，OS的HR为0.93（95%CI，0.78～1.1 1）和1.03（95%CI，0.86～1.23）。这种情况的原因目前还不清楚，但可能与与研究执行期间积极药物治疗的快速随访相关。这使得 OS 分析成为一个不受控制的因素。当贝伐单抗与 CG 化疗联合使用时，其安全特性与基于已知结果预测的结果相同。各成分的毒性。

(SAiL) 研究是一项多中心、开放、非安慰剂对照的国际临床试验 [8]。该研究旨在为更广泛的患者群体获得额外的安全性和有效性数据。根据研究者的决定，贝伐单抗每3周与标准一线化疗药物（按照国家批准的处方资料使用）联合使用（7.5 mg/kg q3w和15 mg/kg q3w均可使用）应用。但是，在中国，一项特殊的程序修订建议只能组合使用 Bv15 和 PCb。共纳入2 252名患者[意向治疗（ITT）人群2 212名患者]，他们来自39个国家，其中201名患者来自中国大陆。

中国患者与整个研究人群的安全性结果基本相似。两组的不良事件（AE）发生率相似，但中国亚组的严重不良事件（SAE）发生率和AEs退出率较低。至于具体的不良事件，在中国亚组中，动脉和（或）静脉血栓栓塞的发生率与整个SAiL研究人群相似或更低。另一方面，在中国亚组中，≥3级蛋白尿的发生率更高（中国人群8.6%比整个人群3.1%）。疗效结果证实，贝伐单抗治疗在肿瘤进展时间（TTP）和 OS 结果方面的益处超过了其他早期临床试验的益处。

目前，贝伐单抗已成为非鳞状非小细胞肺癌患者的标准一线治疗药物。多项大型临床研究证实，一线含铂化疗结束后，继续应用贝伐珠单抗维持治疗可以给患者带来最长的生存获益。但接受贝伐珠单抗维持治疗是否会增加患者不良反应的发生率尚未得到研究证实。SAiL大规模IV期临床研究的2 212例患者中，共有880例患者因各种原因未接受贝伐珠单抗维持治疗，1 332例患者接受维持治疗。第35届ESMO年会公布了研究中接受贝伐单抗维持治疗的患者的安全性数据，

在第 35 届 ESMO 年会上，等。报告了一项大型观察性队列研究的结果 () 组织学分类的亚组分析。该研究进一步验证了贝伐单抗联合贝伐珠单抗在更接近真实临床情况的大人群中治疗晚期的有效性和安全性。直接比较腺癌和非腺癌患者疗效的结果也再次表明，贝伐单抗在腺癌患者中具有更明显的疗效优势。两组患者未矫正前OS的P值已达到统计学显着性（P=0.02），基于基线预后因素校正后的P值为0. 058, 处于危急状态。

众所周知，在所有的研究中，分析是循证医学证据水平最高的，对其结果的解释也是最可靠的。第 35 届 ESMO 年会公布了等人进行的分析结果。贝伐珠单抗联合含铂化疗一线治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌的研究[J]. 该研究涵盖了贝伐单抗所有更重要的 II/III 期临床试验。共纳入2194例患者，其中进展1876例，死亡1563例。生存作为评估临床试验中癌症患者是否有临床获益的金标准已成为共识。在这项研究中，与单独化疗相比，贝伐珠单抗联合化疗患者死亡风险显着降低，风险比（HR）=0.90，P=0.03。在 PFS 方面，接受贝伐珠单抗治疗的患者的疾病进展时间也有显着延长，HR=0.72，P<0.001。此外，5 mg/kg 组和 15 mg/kg 组之间的疗效没有差异。安全性方面，联合贝伐珠单抗治疗可增加蛋白尿、高血压、出血事件、粒细胞减少的发生率，但总体安全性可控。分析结果再次证实，以贝伐珠单抗为基础的治疗可以为晚期非鳞状非小细胞肺癌患者取得显着的生存获益，并显着延长患者的疾病缓解时间，

ECOG 4599 研究紫杉醇 + 卡铂 + 贝伐单抗在 6 个周期的贝伐单抗作为维持治疗后，导致 FDA 批准贝伐单抗用于晚期非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。最近，培美曲塞作为非鳞状非小细胞肺癌的维持治疗已证明其生存获益。因此，ECOG 5508将比较培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗（PCB）治疗4个周期后继续使用贝伐珠单抗并转用培美曲塞或贝伐珠单抗联合培美曲塞治疗的疗效。主要目的是比较贝伐珠单抗、培美曲塞或贝伐珠单抗联合培美曲塞作为晚期非小细胞肺癌维持治疗后的OS。将 4 个周期的 PCB 治疗后疾病控制的患者随机分配至第 1 天贝伐单抗 15 mg/kg、第 1 天培美曲塞 500 mg/m2 或贝伐珠单抗联合培美曲塞 1 天组，直至出现进行性或无法耐受的毒性。原计划登记1 282例患者，截至2011年ASCO年会，已登记18例。

以贝伐珠单抗为基础的治疗后一线贝伐珠单抗维持治疗的临床获益高于单独标准化疗，与培美曲塞化疗后一线顺铂+培美曲塞维持治疗的结果相当。基于以上研究结果，本研究设计了一线培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗（BEV-CIS-PEM）治疗方案，继续给予培美曲塞和贝伐珠单抗维持治疗，目的是了解联合方案是否优于单独使用贝伐单抗维持治疗获得了临床益处。这项研究已完全注册，目前正在进行中。2010 年，ASCO 最初报告了该研究的结果。与单独使用贝伐单抗的患者相比，BEV-CIS-PEM 的一线使用更安全，耐受性更好。大多数不良事件为 1 至 2 级，61% 的病例开始进入维持治疗。到目前为止，两个维持治疗组中大于 3 级的不良事件发生率相似，但据报道接受贝伐单抗-培美曲塞治疗的患者出现越来越严重的不良事件。

2 联合瞄准

现有基础研究表明，非小细胞肺癌是一种多步骤、多环节基因异常的异质性疾病。因此，希望针对某个环节或某个信号转导通道使用抑制剂，能够在所有患者的治疗中取得更好的效果，是非常不现实的。尤其是对于肿瘤负荷较大的中晚期患者，这种异质性更为突出，可能需要联合至少2、3种靶向药物来克服这种异质性。多种靶向治疗联合应用的策略已成为研究方向。

2006年，2006年JCO发表了厄洛替尼[()]和贝伐珠单抗[()]治疗晚期非小细胞肺癌的临床试验。共40例晚期非小细胞肺癌患者治疗后复发入院。全部 所有患者均接受联合治疗，有效率（PR）为20%，病情稳定（SD）占65%，疾病控制率（PR+SD）为85%。全组患者的中位无进展生存期为6.2个月，中位生存时间为12.6个月。这些研究数据为我们展示了两种靶标药物联合应用的广阔前景。

2011年ASCO会议报道了厄洛替尼（E）/贝伐珠单抗（B）对照顺铂（P）/吉西他滨（G）联合贝伐珠单抗治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌的一项随机II期临床试验治疗。224 名 IIIB/IV 期患者被随机分配到 E（150 mg/d）/B（15 mg/Kg，d1，1 次/22 d）直至疾病进展（PD）（n=111） 或 P (80 mg/m2, d1, once/22 d)/G (1 250 mg/m2, d1, once/22 d) 组 (6 个周期) + B (15 mg/kg, d1, once/22 d) 直到PD（n=113），主要研究终点为PFS。两组患者的基线特征非常平衡。其中分析了161例患者的表皮生长因子受体（EGFR）基因突变（ 7 1.9%: 71.2%), 野生型 (WT) 为 53.2%: 62.0%。

在美国，新诊断的非小细胞肺癌患者的中位年龄为 71 岁，超过 60% 的新诊断患者年龄大于或等于 65 岁。“适合老年患者”（PS 0-1） 可以从全身治疗中获得与其他患者相同水平的临床获益，但对毒性的耐受性较差。因此，需要新的低毒性治疗方案。另一份报告2011年ASCO会议是贝伐单抗联合厄洛替尼在新治疗的老年（年龄大于65岁）晚期非小细胞肺癌患者中的II期研究。给予足够剂量的厄洛替尼 (150 mg/d) 和贝伐单抗 (15 mg/kg，一次/3 周)，21 天为 1 个周期。主要终点为PFS，无需记录EGFR基因突变状态，每2个周期进行影像学检查，记录3～4级不良反应。2007年8月至2011年1月，33例患者中有26例数据完整，中位年龄74岁（范围：70-84岁）。PR 8 例，SD 13 例，PD 5 例。所有患者的估计中位 PFS 为 6.6 个月（95%CI，3. 6～14.9）。估计的一年 OS 为 56.6%（95% CI，24.7～65.4），中位OS​​为14.1个月（95% CI，6.@ >2 ~ 未定义）。这组数据表明，一种非细胞毒性药物厄洛替尼和贝伐兹单克隆抗体组成的联合方案在老年晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗中有效且耐受性良好。表皮生长因子受体与吸烟状况之间的相关性尚不清楚。

贝伐单抗联合厄洛替尼在上述研究中取得了良好的疗效，耐受性良好。从理论上分析了该方案的合理性：第一，这两种药物都是有效的药物，并且III期临床试验证明了它们在晚期非小细胞肺癌中的有效性；二、从作用机制来看 两种药物的作用环节不再赘述，分别针对肿瘤细胞和正常血管内皮细胞（肿瘤的两种不同成分）；第三，两种药物无重叠毒性。因此，理论上，两者的结合可以产生良好的协同作用，这些临床研究结果进一步证明了这种结合的合理性。

3 结论

贝伐珠单抗作为首个临床应用的靶向VEGF药物，确立了非鳞状非小细胞肺癌一线联合化疗的地位。在当前靶向和个体化治疗的时代，如何将贝伐单抗与化疗和靶向治疗相结合也需要量身定制。经过大量的临床研究和实际应用，其不良反应已经得到充分阐明，通过选择合适的人群可以控制和避免。希望通过众多学者的不懈努力，贝伐单抗能够为合适的肺癌患者带来生存获益。