奥希替尼三期临床试验成果突显肺癌靶向药在无疾病进展

2016年12月6日，阿斯利康公布了奥希替尼的III期临床试验数据。数据进一步支持奥希替尼可能成为局部晚期或转移性非小细胞肺癌（EGFR）突变阳性患者的新标准二线治疗。

这是奥希替尼的首个随机 III 期临床试验。数据显示，与标准含铂双药化疗相比，奥希替尼作为二线治疗可将患者的无进展生存期提高长达5.7个月（危险比[HR]为< @0.3）.结果在维也纳国际肺癌研究协会主办的第17届世界肺癌大会（WCLC 2016））上正式公布，同时在线发表在新英格兰医学杂志上。

阿斯利康全球药物开发部执行副总裁兼首席医疗官 Sean 表示：“这项验证性 III 期临床试验表明，在接受 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后疾病进展的患者中， 有望取代化疗和成为标准治疗。脑转移是肺癌转移的高发人群，目前临床预后较差。奥希替尼在肺癌脑转移中的效果非常令人鼓舞。”

数据显示，与含铂双药化疗相比，奥希替尼治疗的患者可显着提高无病生存期（1<@0.1个月 vs 4.4个月，风险比[HR]为<@0.30；95% 置信区间 (CI)：23% 至 41%；p<<@0.001）. 开始治疗前存在脑转移 34% 的患者出现进展与含铂双药化疗组相比，奥希替尼治疗的脑转移患者的无生存期也显着提高（8.5 个月 vs 4.2 个月，风险比 [HR] 为<@0.32；95% CI：21% 到 49%）。

美国休斯顿德克萨斯大学MD安德森癌症中心的A博士说：“该研究结果不仅具有统计学意义，而且具有重要的临床意义。以得到证实。该药物在疾病无进展生存期方面优于培美曲塞联合铂类化疗。这一结果凸显了我们在肺癌靶向治疗领域取得的重要进展。我很高兴带来这个对患者来说令人振奋的消息……”

香港中文大学医学院莫树金教授介绍：“奥希替尼与培美曲塞联合铂类化疗相比，在疾病无进展生存期和缓解率方面的优势表明了对EGFR-TKI治疗的耐药性。对于“患者，我们可能会迎来新的治疗标准。随着试验数据的发布，临床医生应该对患者进行突变基因检测，以确保最有可能受益的患者能够接受奥希替尼治疗。”

在试验中，奥希替尼的安全性数据与之前的临床试验一致。在接受奥希替尼治疗的患者中，6%（16 例）报告了 3 级或更高级别的药物相关不良反应（AEs），而接受含铂双药化疗的患者出现了 3 级或更高级别的不良反应患者数量同样高34%（46 例）。奥希替尼治疗组患者中，最常见的药物相关不良反应为腹泻（所有级别发生率为28%；3级及以上发生率低于1%）。在化疗组中，最常见的不良反应是恶心（所有级别为 47%；3 级及以上为 3%）和食欲不振（所有级别为 32%；3 级及以上的不良反应发生率为 3 %）。

AURA 3 的数据也与之前的两项 II 期临床试验——以及 AURA 扩展研究一致。并且EGFR耐药突变的组织检测和血液检测结果也与之前的试验结果一致。在试验中，近一半的肿瘤组织被检测为突变的患者在血浆测试中也显示出突变。数据显示，对于组织或血浆检测为突变阳性的患者，奥希替尼治疗的临床获益优于含铂双药化疗。因此，对于血浆检测突变阴性的患者，如果条件允许，建议再次进行组织检测。

2015年11月，奥希替尼获美国FDA加速批准，获准用于经FDA批准的试剂盒检测和EGFR-TKI治疗的转移性EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者。2016 年 2 月，欧洲药品管理局 (EMA) 授予 有条件上市许可，用于所有局部晚期或转移性 EGFR 突变阳性非小细胞肺癌成年患者，无论患者是否曾使用过 EGFR-TKI 治疗.

此外，2016年6月，奥希替尼在日本获批用于EGFR突变阳性、不能手术或复发的EGFR-TKI治疗耐药的非小细胞肺癌患者。在中国，将近一半的肺癌患者被认为有EGFR突变。目前，奥希替尼已被国家食品药品监督管理局列入加速审评名单。

关于临床试验

该试验包括 419 名接受 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗且患有 EGFR 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。该试验将奥希替尼（80 毫克，每天一次）与含铂双药化疗进行比较，以评估两者的疗效和安全性。研究覆盖全球130多个地区，包括美国、加拿大、欧洲、中国、日本、韩国、台湾和澳大利亚。

该试验以无疾病进展生存期（PFS）作为主要研究终点，次要终点包括总生存期（OS）、总缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）和持续时间反应 (DoR)、安全和健康相关的生活质量 ()。

关于非小细胞肺癌 ()

肺癌已成为人类因癌症死亡的主要原因。肺癌死亡人数约占所有癌症死亡人数的三分之一，超过了乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌死亡人数的总和。在肺癌患者中，约25%-40%的肺癌患者会随着病情的发展发生脑转移。占欧洲非小细胞肺癌患者 10-15% 和亚洲非小细胞肺癌患者 30-40% 的 EGFR 突变非小细胞肺癌患者对抗现有的表皮生长因子受体（ EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 尤其敏感。该抑制剂通过阻断驱动肿瘤细胞生长的细胞信号通路来抑制肿瘤。然而，肿瘤几乎总是对药物产生抗药性，导致疾病进展。在接受吉非替尼和厄洛替尼等EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者中，约三分之二的患者耐药是由继发突变引起的。(生物谷)