EGFR/突变的非小细胞肺癌患者采用阿法替尼治疗

近日，北京大学肿瘤医院赵军教授和杨雪教授团队报告了1例奥希替尼耐药的EGFR/突变型非小细胞肺癌，接受阿法替尼治疗并取得显着疗效。第一个临床证据表明，第二种具有代表性的皮肤生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）可作为奥希替尼耐药后部分患者的首选。文章在线发表于 Lung (IF=4.117）.

指导

作为第三代EGFR-TKI，奥希替尼在治疗EGFR敏感突变和耐药突变方面均显示出显着疗效。然而，接受奥希替尼治疗一段时间的患者往往会出现EGFR耐药突变。

既往研究表明，在奥希替尼耐药后，EGFR 有无突变约占所有患者的 10%[1-3]。体外研究表明，二代EGFR-TKI可能对奥希替尼耐药后EGFR/突变患者有效[4,5]。本文首次展示了阿法替尼对奥希替尼耐药后EGFR突变患者的治疗有显着疗效的明确临床证据。

案例简介

患者69岁，女性，无吸烟史，左下肺腺癌，胸膜多发转移（Ⅳ期）。因为在肺腺癌标本中检测到EGFR突变，所以接受了吉非替尼治疗。38 个月后，患者因骨转移而进展。随后，患者接受了腰椎转移瘤的局部治疗，并接受了培美曲塞+卡铂联合贝伐单抗四个周期的治疗。16个月后，肿瘤再次进展。分析发现，患者除了EGFR突变外，还存在EGFR突变，因此接受了奥希替尼治疗。14 个月后，患者出现脑转移和胸腔积液增加。胸腔积液测序显示存在EGFR和突变，而EGFR突变消失（图1）.

结合基因检测和既往细胞学研究结果，推测患者可能受益于二代EGFR-TKI阿法替尼治疗。阿法替尼治疗1个月内，患者呼吸困难和骨痛明显改善，纵隔淋巴结直径由20mm缩小至4mm，达到部分缓解（PR）。然而，患者在4个月后再次进展（图2），胸腔积液检测中发现KRAS G12A突变，提示对所有EGFR-TKI耐药。

图1 化疗和EGFR-TKI多疗程治疗中EGFR和KRAS突变动态监测

图2 影像结果显示阿法替尼的临床疗效

讨论

获得性耐药一直是EGFR-TKI治疗中的头号问题。最近的研究表明，奥希替尼耐药与 EGFR 依赖性和 EGFR 非依赖性基因组变化有关。EGFR突变位于EGFR激酶域ATP结合位点的p环，占奥希替尼耐药突变的7.3-9.7% [1-3]。晶体模型显示突变会导致位阻并降低奥希替尼的结合亲和力。体外研究表明，仅含有 EGFR 突变的细胞可能对第一代和第二代 EGFR-TKI 产生反应。同时，携带EGFR/突变的细胞对奥希替尼和吉非替尼耐药，但当突变消失时[4]，则对二代EGFR-TKI阿法替尼敏感。

在这种情况下，对在多个疗程中接受靶向治疗的晚期肺腺癌患者采集的动态血浆样本和胸腔积液样本进行了测序。奥希替尼耐药后，突变消失，同时检测到伴随的突变。此外，还检测到其他常见基因突变，如TP53突变和AKT1扩增。由于 AKT1 扩增本身可能导致 EGFR 下游信号的激活，我们推测它也可能降低 EGFR-TKI 的疗效。

既往研究表明，KRAS突变是EGFR-TKI第一代和第三代罕见的获得性耐药突变[3]。本研究中，阿法替尼耐药后，出现了新的KRAS突变。因此推测KRAS突变可能是一种潜在的阿法替尼耐药机制，需要更全面的研究来证实。

综上所述，本研究首次报道了在患者出现奥希替尼耐药后，阿法替尼在EGFR和突变的情况下取得了显着疗效。这是用于部分奥希替尼的第二代 EGFR-TKI。耐药患者的后续治疗方案提供了临床证据。

如何应对靶向治疗中的耐药性？

耐药性是靶向治疗药物TKI抑制剂不可避免的问题。目前，临床管理中普遍采用持续监测。然而，持续监测首先需要保证（循环肿瘤DNA）检测的准确性，其次需要准确解读新产生的耐药突变，从而选择进一步的治疗方案。 ER-seq技术和分子克隆算法是专门为分析肿瘤耐药性而开发的。在确保准确检测的同时，帮助临床医生快速确定耐药原因，做出下一步治疗决策。

ER-Seq技术：

低频纠错分析，助力精准检测

ER-Seq低频纠错分析技术是吉影嘉为高通量、精准检测而开发的探针富集和DNA分子标签低频纠错技术。拥有完全自主知识产权。该技术可将测序背景误差降低1000倍，实现超高清测序深度（>）低频突变（0.03%）的准确检测，可有效检测低- 血浆中的频率突变并阐明患者的耐受性。药物原因为下一步临床治疗选择提供了更多的参考依据。

分子克隆：

查明耐药原因，为患者提供精准用药方案

在靶向治疗中，如果靶向突变位于干克隆中，则可能导致药物疗效不佳；如果耐药突变位于茎克隆中，则可能导致原发性耐药。它基于对肿瘤多基因突变的定性和定量检测，通过分析肿瘤分子克隆数、主干和分支克隆数、分子克隆数等一系列指标，实现对肿瘤异质性的分子水平评价和监测。尺寸变化。

通过分子克隆分析，临床医生可以清晰观察患者肿瘤的演变，全面深入分析耐药原因，为下一步用药决策提供依据。

参考

1.Le X, Puri S, MV, MB, J, T, JK, KL, E, W, Tang M, Sun H, Y, LC, J, Roth JA, SG, Lee JJ, WN, Jr ., BS, J, VA, Gray JE, JV。

EGFR- 和- 的 EGFR- 。临床研究 2018；24：

6195-6203.

2. GR、胡 Y、KF、H、DB、P、N、LM、SE、AJ、DJ、MS、CP、KS、PA。与 EGFR-Lung 和 to。JAMA 2018;4 : 1527-1534.

3. Yang Z, Yang N, Ou Q, Y, T, Wu X, Bao H, Tong X, Wang X, Shao YW, Liu Y, Wang Y, Zhou C. to-EGFR in Non-Cell Lung . 临床研究 2018;24:3097-3107.

4. D、Choi HG、Yun CH、M、Xie T、Eck MJ、Grey NS、J¤Nne PA。EGFR和to-EGFR。2015;21: 3913-3923.

5. Liu Y、Li Y、Ou Q、Wu X、Wang X、Shao YW、Ying J. EGFR 到非细胞肺但到。肺 2018;118：1-5.

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