EGFR突变三代靶向药耐药后的解决攻略（上）

靶向药物的开发是人类与肿瘤斗争史上的一个重要里程碑。目前，靶向治疗已成为许多肿瘤领域的重要治疗手段，也成为许多肺癌患者的治疗选择。

幸运的是，靶向药物的出现显着提高了肺癌患者的生存率。不幸的是，靶向药物不可避免地会产生耐药性。

一旦出现耐药性，该药的抗肿瘤作用就会显着降低，这意味着该药的陪伴可能告一段落，不得不选择新药。尤其是出现了对第三代药物的耐药性之后，癌症患者对新药的期待更加强烈。

目前常用的肺癌三代靶向药物有EGFR抑制剂-奥希替尼和ALK抑制剂-劳拉替尼。今天，我们就来谈谈解决这两种药物耐药的方法。

EGFR突变第三代靶向耐药

随着奥希替尼的国内上市和医保的进入，该药让越来越多的中国患者受益，但与此同时，越来越多的肺癌患者对奥希替尼产生了耐药性。

一、什么是奥希替尼耐药？

奥希替尼是否耐药，疾病是否在进展，临床上仍取决于影像学。当可测量的病灶增加 20% 以上或出现新的转移灶时，可认为它们具有耐药性。

很多患者在出现体力下降、症状加重、肿瘤标志物升高等情况时，一味地认为是耐药的原因，自行停药或改变方案是错误的。

二、奥克替尼的耐药机制是什么？

奥希替尼的耐药机制非常复杂。从已知的研究来看，抵抗机制可以分为三类：

第一类：EGFR继发性突变，包括突变、突变和其他罕见突变。

第二类：旁路激活，包括MET扩增、胰岛素样生长因子（IGF）上调、HER2扩增等。

第三类：组织学转化，主要是指非小细胞肺癌向小细胞肺癌（SCLC）的转化。

随着二代测序基因技术的发展，奥希替尼耐药的机制不断被阐明，但目前尚无针对奥希替尼患者的标准治疗方案。真的很累吗？

没那么糟，所以让我们往下看。

积极应对奥希替尼耐药的 4 种方法

奥希替尼的耐药机制很复杂。第四代靶向药物尚未问世。肺癌的治疗还有很长的路要走，但这绝不是肺癌治疗的终点。以下方法可积极应对 耐药性：

提示1：再次进行基因检测

奥希替尼的耐药机制有很多，没有一种是绝对多数的。因此，不能盲目照搬别人的治疗方案。最好自己再做一次基因检测！只有找到奥希替尼耐药的真正原因，才能在接下来的治疗中做好。

第二招：药物组合显神通

现有研究表明，无论是奥希替尼一线还是二线用药，其基因突变频率都比较低，不存在主流基因突变。但耐药后，MET扩增和突变占最大比例。后续治疗也应重点克服这两个基因突变，治疗方法主要是联合用药：

1.用于MET扩增

建议奥希替尼与MET抑制剂（如伏立替尼、克唑替尼、卡博替尼等）联合使用。

2.对于EGFR突变

如果是反式突变（发生的概率其实不高），可以考虑第一代靶向药物结合第三代靶向药物；如果是顺式突变，还是建议化疗。

3.用于BRAF突变

建议奥希替尼与 BRAF 抑制剂（达拉非尼 + 曲美替尼）联合使用。

4.用于RET突变

奥西替尼可与卡博替尼联合治疗。

第三招：放化疗还是安全的

如果患者无法找到相关驱动基因或耐药后出现无药基因突变，化疗是一种可靠且安全的治疗方案。如果只是针对局部耐药，放疗等局部治疗方案也是可行的。

当疾病进展迅速或症状明显时，化疗可以控制疾病的快速进展，至少可以为尝试其他实验性治疗方案争取时间。

第4名：免疫疗法不会缺席

虽然二线治疗数据显示，对于EGFR阳性非小细胞肺癌患者，PD-1/PD-L1单药治疗效果不佳。但研究证实，经过多线靶向治疗和化疗后，肿瘤组织中PD-L1的表达可能会增加，PD-L1高表达的患者可能会继续受益于免疫治疗。

奥希替尼耐药的患者可以在进行肿瘤基因检测的同时进行 PD-L1 免疫组化。如果结果显示PD-L1阳性表达并且没有免疫治疗的禁忌症，他们也可以尝试免疫治疗。

ALK突变第三代靶向耐药

ALK突变被称为“钻石突变”，因为有更多的靶向药物可供选择，可能会导致更多的生存。但与其他突变靶向药物一样，也难逃耐药的命运，第三代ALK突变靶向药物——劳拉替尼也不例外。

劳拉替尼是一种新型的、可逆的、有效的小分子 ALK 和 ROS1 抑制剂。劳拉替尼对二代ALK靶向药物耐药后的疾病进展有显着影响。功效。

也就是说，劳拉替尼是继二代ALK靶向耐药后的强效基保药物，因此被称为第三代ALK抑制剂。

ALK抑制剂具有高效反应率，但同时ALK抑制剂获得性耐药的机制也较为复杂。已知ALK融合基因扩增激活其他信号通路，如表皮生长因子受体（EGFR）、cKit和KRAS等，那么劳拉替尼耐药后应该怎么办？

第一招：还是基因检测

ALK重排阳性肺癌的治疗往往需要连续使用第二代和第三代ALK抑制剂，但这些药物的敏感性因耐药性不同而不同，患者需要个体化治疗。为了达到更好的治疗效果，需要及时进行基因检测。

如果检测结果显示耐药后存在次要驱动基因，那么仍有可能找到耐药后可以使用靶向药物的靶点。对于这些患者，可以继续口服靶向药物治疗。

如果克唑替尼的存在引起耐药，可以重复使用。

第2名：抗血管生成药物的组合

在EGFR突变领域，靶向药物联合抗血管生成药物贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌已得到证实。同样，相关实验也在ALK突变患者中进行。

第三招：放疗、化疗、免疫治疗

如果基因检测没有发现任何东西，上述方法也无效，放疗和化疗仍然是相对安全的治疗方法。这时候可以单独使用化疗，靶向药物联合化疗，或者免疫联合化疗。

No.4：第四代药物瑞博替尼进入研发阶段

TPX-0005 () 是正在开发的第四代 ALK 抑制剂。与第一代克唑替尼相比，TPX-0005对常见继发性ALK突变等的IC50（拮抗剂半抑制浓度）低于克唑替尼，敏感性更好，表明该药具有能力作为抗药后处理。感兴趣的患者可以关注相关新闻，科普君也将及时发布相关的实验招募。

综上所述，第三代耐药并不是“无药可治”。只有弄清耐药机制，才是帮助患者在临床上找到生存之道的最佳途径。此外，如果可能，尽量不要等到出现靶向耐药性时再考虑换药。现在很多研究，如二甲双胍联合抗血管贝伐单抗，靶向联合化疗等，都有延缓耐药的潜力。. 也就是说，当靶向药物吃起来舒服时，你应该提前计划。

同时，患者要积极调整心态，配合治疗。良好的心态会给你带来更好的疾病效益。

也希望所有的患者朋友都能理性乐观地对待自己的疾病，不急不急，不急不躁，不惧怕，不畏惧，勇敢坚定地与疾病作斗争。祝你早日康复。

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