EGFRRGQ19缺失或置换突变的转移性患者接受给药

IFUM研究：

一项多中心、单组、开放标签的临床研究证实了一线治疗对报告 EGFR 外显子 19 缺失或替代突变的转移患者的有效性和安全性。共有 106 名未经治疗的转移性 EGFR 突变阳性患者每天接受一次药物治疗，直至出现疾病进展或无法耐受毒性。主要疗效结局指标为盲法独立中央审查委员会（BICR）和研究者根据v1.1标准评价的客观缓解率（ORR）。该试验还包括其他结局指标，即缓解持续时间 (DOR)。根据临床试验分析的预期结果，符合条件的患者必须有EGFR外显子19缺失或替代突变，且无肿瘤标本或突变或外显子20插入。

研究人群的特征包括：中位年龄 65 岁、75 岁或以上 (25%)、年龄小于 65 岁 (49%)、白人 (100%)、女性 (71%)、从不吸烟者 (64%) ) )、WHO PS 0 (45%)、WHO PS 1 (48%)、WHO PS 2 (7%) 和组织学腺癌 (97%)。60 名患者报告了外显子 19 缺失（65%），29 名患者报告了替代突变（31%），2 名患者报告了肿瘤标本或替代突变。

中位疗程8.0个月，疗效结果总结如下。

表 2 疗效总结

报告 EGFR 外显子 19 缺失和外显子 21 替代突变的患者具有相似的缓解率。在肿瘤标本中出现替代突变的患者中观察到两次部分缓解，最短缓解持续时间分别为2.8个月和5.6个月。2例肿瘤标本发生置换突变的患者中，1例也达到部分缓解，最短缓解持续时间2.8个月。

循环肿瘤DNA()

在IFUM测试中，EGFR RGQ PCR试剂盒（）用于评估血浆来源和肿瘤组织样本的突变状态。在筛选的 1,060 名患者中，可以评估 652 名患者和肿瘤组织样本。肿瘤组织和突变阳性患者的客观缓解率（ORR）为 77%（95% CI：66% 至 86%），而仅肿瘤组织突变阳性患者的 ORR 为 60%（95% CI：44 %, 74%）。

表 3 可对所有筛选的肿瘤组织和样本进行评估的患者基线突变状态总结

这些数据与为 () 试验预先计划的探索性日本亚组分析的结果一致。本研究采用EGFR突变检测试剂盒（DxS）（N=86)）进行EGFR基因突变分析，使用血清代替血浆。本研究敏感性为43.1%，特异性为100%。

研究：

在中国 27 个中心进行的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者吉非替尼维持治疗的随机、安慰剂对照、平行组临床研究。该研究探讨了吉非替尼与安慰剂相比在一线标准铂类化疗后局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者维持治疗中的疗效、安全性和耐受性。患者（≥18 岁，IIIB-IV 期，PS 评分 0-2) 在完成 4 个周期的一线含铂双药化疗后无进展或不能耐受的副作用，在1:1 Ni 组（/天）或安慰剂组的比例。主要研究终点是无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS），

共有 296 名患者（n=148 吉非替尼组，n=148 安慰剂组）参与随机化（入组时间为 2008 年 9 月 26 日-2009 年 8 月 10 日），两组人口统计学特征与疾病特征相匹配（见表4). 截至 2011 年 1 月 24 日的 PFS 数据，91% 的患者进展，58% 的患者死亡。

表 4 人口统计学和疾病特征总结

结果显示，在中国局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中，吉非替尼维持治疗组的无进展生存期（PFS）显着长于安慰剂组。具体疗效结果见表5。

表5 吉非替尼组与安慰剂组（ITT人群）疗效结果比较

吉非替尼组（所有级别）最常见的不良反应包括：皮疹（49.7%）、腹泻（25.2%）和ALT升高（21.1 %)，程度多为轻度/中度。两组严重不良反应发生率(%)6.8 vs 3.4。

共有 79 名患者（27%）接受了肿瘤组织 EGFR 突变检测，其基线特征与 ITT 人群相似。共有30例EGFR突变阳性患者（38.0%），两组EGFR敏感突变体/野生型（例）分别为15/25 vs 15/24。两组EGFR突变阳性患者的中位PFS（月）16.6 vs 2.8，HR=0.17（95% CI 0.07- 0.@ >42)；EGFR 野生型患者的中位 PFS（月）2.7 vs 1.5，HR=0.86（95% CI < @0.48 -1.51)。

研究：

在中国、香港、印度尼西亚、日本、马来西亚、菲律宾、新加坡、台湾、泰国等亚洲9个国家和地区的87个中心进行的III期临床试验共纳入1217例晚期（IIIB）或IV期）患者，这些患者需要满足以下条件：肿瘤组织学类型为腺癌，既往轻度吸烟（戒烟>15年，吸烟吉非替尼组的客观缓解率（ORR），使用评估（完全缓解）[CR]部分缓解[PR])，下同)优于卡铂/紫杉醇组。与卡铂/紫杉醇组相比，接受吉非替尼治疗的患者明显更多地获得了具有临床意义的生活质量改善。

对生物标志物数据进行了预先计划的探索性分析。共有 437 名患者具有可评估的 EGFR 突变分析数据。在EGFR突变阳性患者中，吉非替尼组的PFS显着长于卡铂/紫杉醇组，而在EGFR突变阴性患者中，卡铂/紫杉醇组的PFS显着长于吉非替尼团体。

使用DxS突变检测试剂盒检测，如果使用 （ARMS）方法，当检测到29种EGFR突变中的至少一种时，则认为患者为EGFR突变阳性（M）。如果标本分析成功，但没有检测到 29 个 EGFR 突变，则认为患者为突变阴性（M-）。EGFR突变状态未知亚组的PFS结果（吉非替尼组的风险比：0.68；95%置信区间：0.58~0.81；P是在EGFR突变阳性中患者中，吉非替尼组的ORR优于卡铂/紫杉醇组。在EGFR突变阴性患者中，卡铂/紫杉醇组的ORR优于吉非替尼组。在临床研究中，

表6：吉非替尼组与卡铂/紫杉醇组比较的疗效结果

a 数据代表吉非替尼组与卡铂/紫杉醇组相比的客观缓解率（完全缓解或部分缓解）。使用 HR 或 OR 的 95% 置信区间

b 数据早期分析，总生存期数据仍在随访中

c 中位时间。

NR总体生存数据仍在随访中

HR 风险比（风险比 OR 比值比（比值比 > 1 表示支持吉非替尼）

在EGFR突变阳性患者中，与卡铂/紫杉醇组相比，接受吉非替尼治疗的患者的生活质量和肺部症状改善明显更多。在EGFR突变阴性的患者中，与吉非替尼组相比，卡铂/紫杉醇组的生活质量和肺癌症状改善的患者明显更多。临床研究中，吉非替尼组与卡铂/紫杉醇组的生活质量比较见表7。

表7：吉非替尼组和卡铂/紫杉醇组生活质量结果

a 数据代表吉非替尼组与卡铂/紫杉醇组之间的比较。方括号中的值代表优势比的 95% 置信区间

n 可以评估生活质量的患者数量

FACT-L 癌症治疗功能评估-肺癌量表

TOI测试结果指标

LCS 肺癌分量表

OR 优势比（优势比> 1 表示支持吉非替尼）

研究中国亚组的结果

在临床研究中，来自中国大陆20个研究中心的372名患者（占总研究人群的31%）随机分为吉非替尼治疗组和卡铂/紫杉醇治疗组。研究的主要终点PFS在中国患者中的结果与总体结果一致（不同国家和地区之间的相互作用测试P=0.4265)。具体临床研究结果如图所示）在表 8 中。

表8 中国亚组：吉非替尼组与卡铂/紫杉醇组疗效及生活质量结果比较

a 数据代表吉非替尼组与卡铂/紫杉醇组之间的比较

N 人随机入组

HR 风险比（风险比 OR 比值比（比值比 > 1 表示支持吉非替尼）

FACT-L 癌症治疗功能评估-肺癌量表

TOI测试结果指标

LCS 肺癌分量表

在这项研究中，提供肿瘤标本进行检测的中国患者比例低于整体人群。共有 87 名中国患者具有可评估的 EGFR 突变分析数据[39 例 EGFR 突变阳性和 48 例阴性 EGFR 突变]。在EGFR突变阳性患者中，无进展生存的风险比有利于吉非替尼（HR=0.648, 95%CI: 0.264, 1.591)，在EGFR突变阴性患者中，无进展生存的风险比有利于卡铂/紫杉醇（HR=3.552, 95% CI: 1.724, 7.31 < @8)。

患者总生存期分析结果显示，在整个研究人群中，吉非替尼治疗组的总生存期与卡铂/紫杉醇组无显着差异（风险比：0.901， 95% 置信区间：0.793~1.023；P=0.1087)。中位总生存期：吉非替尼治疗组为 18.8 个月，卡铂/紫杉醇治疗组为17.4个月。

根据EGFR突变状态，分析亚组患者的总生存期。结果显示，无论EGFR突变是否阳性，吉非替尼治疗组与卡铂/紫杉醇治疗组比较（风险比：1.002；95%置信区间：0.756~< @1.328；中位总生存期为 21.6 个月和 21.9 个月）或 EGFR 突变阴性（危险比：1.181；95% 置信区间：<@ 0.857~1.628；中位总生存期分别为11.2个月和1<@，2.7个月的患者总生存期无显着差异；

试验中，对于表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变且之前未接受过任何治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，吉非替尼与卡铂/紫杉醇治疗相比，前者可以延长患者的无进展生存期，获得更高的总体缓解率、更好的生活质量和更高的症状缓解率；但两者在总生存率上没有显着差异。

研究：

在24个国家和地区的149个中心开展的一项III期临床试验中，共有1466名既往接受过铂类化疗并适合进一步化疗的患者被纳入局部晚期或转移患者组。（803 名患者 [55%] 来自欧洲，308 名患者 [21%] 来自亚洲，223 名患者 [15%] 来自北美，132 名患者 [9%] 来自南美洲和中美洲）。患者的中位年龄为61岁（从20岁到84岁不等），34.9%的患者为女性，74.4%为白种人，22. 0% 是亚洲人种。接受过一、二、三种化疗方案的患者数分别为1229、235和2；所有患者都接受了铂类化疗，

试验证实吉非替尼治疗的总生存期不逊于多西他赛（75mg/m2)。吉非替尼组的无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）也与多西他赛相似组。与多西他赛组相比，更多接受吉非替尼治疗的患者生活质量有临床显着改善。两个治疗组的肺癌症状改善率相似。临床研究结果见表9 .

表 9：研究：吉非替尼组和多西他赛组疗效和生活质量结果的比较

a 数据代表吉非替尼组与多西他赛组的比较

b 置信区间完全低于非劣效阈值1.154

N 人随机入组

HR 风险比（风险比 OR 比值比（比值比 > 1 表示支持吉非替尼）

FACT-L 癌症治疗功能评估-肺癌量表

TOI测试结果指标

LCS 肺癌分量表

预先指定的主要协变量分析包括174名EGFR基因高拷贝数患者的生存情况，结果显示吉非替尼组并不优于多西他赛。两个治疗组EGFR基因拷贝数高的患者生存结果相似（HR1.087, 95% CI 0.782 ~ 1.510, p=0.@ >6199，中位值 8.4 与 7.5 个月相比）。

对生物标志物数据进行了预先计划的探索性分析。共有 297 名患者具有可评估的 EGFR 突变分析数据[44 例 EGFR 突变阳性，253 例阴性]。在EGFR突变阳性患者中，总生存风险比为0.832（95% CI：0.414- 1.670)，在EGFR突变阴性患者中其中，总体生存风险比为 1.015（95% CI：0.776- 1.327)。

研究中国亚组的结果

在临床研究中，招募了 222 名中国患者（占总研究人群的 15%）。中国患者的总生存期结果与研究的总体结果一致（不同国家间交叉检验 P=0.7831)。在研究中，疗效和生活质量的结果中国亚组的分布情况见表 10。

表10：中国亚组：吉非替尼组与多西他赛组疗效及生活质量结果比较

a 数据代表吉非替尼组与多西他赛组的比较

N 人随机入组

HR 风险比（风险比 OR 比值比（比值比 > 1 表示支持吉非替尼）

FACT-L 癌症治疗功能评估-肺癌量表

TOI测试结果指标

LCS 肺癌分量表

本研究中，已知37例中国患者的EGFR突变状态：14例EGFR突变阳性，23例阴性。由于已知EGFR突变状态的中国患者数量较少，因此未对疗效变量进行探索性分析。

ISEL研究：

在欧洲、亚洲、中南美洲、澳大利亚和加拿大等 28 个国家的 210 个中心进行的一项 III 期双盲研究中，纳入了 1692 名过去曾接受过一两种化疗方案的患者，最近对于患有对一次化疗耐药或不耐受的晚期非小细胞肺癌，比较吉非替尼加最佳支持治疗 (BSC) 或安慰剂加最佳支持治疗。患者的中位年龄为61岁（28-90岁），其中32.7%的患者为女性，75.3%为白种人，2<@ 0.2% 的患者是亚裔。未接受化疗2例、823例、847例、20例，分别接受过1个、2个、3个以上的化疗方案；

结果，吉非替尼未能实现总体人群的统计学显着延长生存期（HR 0.89, CI 0.77 ~ 1.02, p=0.09,吉非替尼组的中位生存时间5.6个月，安慰剂组5.1个月），或有统计学意义的腺癌患者生存时间延长（HR0. 84、CI 0.68 ~ 1.03，p=0.09，吉非替尼组和安慰剂组的中值分别6.3比5. 4 个月）。预先定义的亚组分析显示，在亚洲人中，吉非替尼治疗组的生存时间长于安慰剂组，具有统计学意义（HR=0.66, CI 0.48 ~ < @0.91，p=0.01，

EGFR基因拷贝数数据探索性分析显示，与安慰剂相比，吉非替尼对EGFR基因高拷贝患者的生存期治疗效果高于EGFR基因低拷贝患者（相互作用的p值=<@ 0.044<@8). 在 EGFR 基因拷贝数高的患者中，吉非替尼相对于安慰剂的风险比 (HR) 为 0.61（N=114；95% CI <@ 0. 36 ~1.04, p=0.067)，在EGFR基因拷贝数低的患者中，风险比为1.16（N=256；95%） CI 0.81 ~1.64, p=0.42). 对于没有检测EGFR基因拷贝数的患者，如预期的那样，HR和一般总体相似度（N=1322，HR=0.85，CI 0.73 ~0.99，p=0.032)。

在中国进行的注册临床研究：

在中国 5 个研究中心进行临床研究，以评估吉非替尼片每天对既往接受过化疗的晚期非小细胞肺癌患者的客观缓解率。

总共 159 名受试者至少服用了一次吉非替尼片剂。受试者的人口统计学和疾病特征见表11。 其中，75名受试者（47.2%）在入组前接受过1种化疗方案，接受过2种及3种以上（包括3）化疗方案分别为50（31.4%）和34（21.4%）。对 159 名受试者（意向治疗组）进行了有效性分析。

表 11 人口统计学和疾病特征总结

表12是功效的总结。不同治疗亚组的客观缓解率呈现出一定的差异（根据入组时的基线特征分组，受试者的客观缓解率见表13)。吉非替尼对这些亚组的影响题目符合预期。

表 12 功效总结

* 截至 2005 年 2 月 17 日的终生数据

表 13 按基线特征分组的客观缓解率总结

安全

吉非替尼通常耐受性良好。大多数不良事件是轻微的，不需要治疗。超过 10% 的受试者报告的不良事件为皮疹 (44.0%)、皮肤瘙痒 (15.7%) 和腹泻 (11.3%)。不良事件的严重程度和频率与其他临床研究中观察到的一致。