湖北房县人,大学同济医学院附属同济医院主治医师,分期

收稿日期： 作者简介：奚青松()，男，湖北方县人，华中科技大学同济医学院附属同济医院主治医师，硕士，从事肿瘤放化疗及姑息治疗研究；黑色素瘤个体化治疗的研究进展 宋庆松，于世英（华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心，湖北省武汉市，湖北省武汉市） 关键词：黑色素瘤，恶性；黑色素瘤个体化治疗是近年来发病率上升最快的恶性肿瘤之一，仅次于女性非小细胞肺癌。2008年，美国约有62,480例新诊断病例，约420例死亡。这不包括美国未报告的浅表和原位黑色素瘤黑色素瘤分期的门诊治疗。2002年抗癌联盟的TNM分期系统将对黑色素瘤患者的预后起到决定性作用。通常局限于局部黑色素瘤且病灶厚度不超过mm的患者预后良好，5年生存率达90%以上。病灶厚度超过的局限性黑色素瘤患者的5年生存率为50%～90%。但区域淋巴结转移患者的5年生存率为20%～70%，远处转移患者的5年生存率不足10%。但即使是晚期黑色素瘤，也有一些患者有一个惰性的过程，这与大多数其他晚期患者有很大不同。对于早期黑色素瘤，目前的辅助治疗有严重的副作用。确定哪些患者可以仅通过手术治愈，哪些患者可以从辅助治疗中受益，这一点非常重要。

许多研究机构希望发现某些迹象有助于判断预后并决定下一步治疗。但晚期患者化疗或免疫治疗有效率低，相当多的患者对治疗无反应，治疗的不良反应也难以接受。目前关于黑色素瘤预后征象及疗效预测的文献较多。虽然均未应用于临床，但为黑色素瘤患者带来个体化治疗的希望。目前，分子靶向治疗在胃肠道间质瘤、淋巴瘤、乳腺癌、结肠癌和肺癌等多种肿瘤中取得了显着进展。许多研究试图将靶向治疗药物应用于黑色素瘤的治疗。近年来，取得了一些进展，特别是在 2009 年 ASCO 会议上，该会议报告了黑色素瘤靶向治疗的大量进展。其中，介绍了针对BRAF突变的阶段性临床研究和伊马替尼治疗肿瘤的介绍。具有细胞 KIT 突变或扩增的进行性黑色素瘤是最有趣的。1 黑色素瘤预后和生物标志物进展转移性黑色素瘤患者的预后通常很差，中位生存时间仅为9个月，但少数转移性黑色素瘤患者确实可以存活很长时间。目前尚不清楚这些患者是否对全身治疗或肿瘤的惰性生物学行为或患者免疫因素敏感。许多学者从不同角度分析了可能影响黑色素瘤患者预后的因素，但都是回顾性分析，缺乏前景。性的多中心研究验证。

他们通过对135例接受生化治疗的分期黑色素瘤患者的分析，找出影响预后的最重要因素，并在其他机构开展的多中心临床试验中对133例患者进行了验证。结果发现总生存时间、身体状况评分0分、LDH水平正常、M1a分期、无内脏转移是有利的预后因素；对于无进展生存时间，身体状况评分为 0，LDH 水平正常，女性，年龄 50 岁和 M1a 分期是有利的预后因素。多变量分析表明，与生存相关的重要预后因素有两个：正常血清LDH水平和转移灶是皮肤或淋巴结。LDH正常、皮肤或淋巴结转移患者的中位生存时间为44个月，5年生存率为38%；LDH 升高且无皮肤或淋巴结转移的远处转移患者没有长期生存。针对国际多中心术后辅助治疗的一个阶段，黑色素瘤患者采用多标志物（和PAX3基因mRNA）定量反向PCR（）技术检测244例术后接受辅助治疗的患者循环肿瘤细胞，发现，阳性PAX3 和 PAX3 的比率分别为 26%、23% 和 29%。多变量Cox分析显示，生物标志物阴性患者的无病生存率显着高于生物标志物阳性患者（HR：1156，95% CI：1114=），而1～2个生物标志物呈阳性（HR：2144，95%）。CI：1116；HR: 3108, 95% CI: 1136 黑色素瘤脑转移的发生率为8%~46%，尸检报告的发生率高达55%~75%。1986-2007年德国9例回顾性分析肿瘤中黑色素瘤脑转移患者692例。

这些患者的中位生存时间仅为 . 单因素分析得到的预后因素包括：状态评估）、脑转移数24个月）12例和短期生存组病例。检测发现长期存活组高表达T细胞特异性基因包括Thy1和CD28，包括炎症趋化因子，以及LTβ、IL 21R、IFN R2、、CD69和FcRs等免疫基因；而短期存活组高表达的血管生成前基因包括Fl t1，抗凋亡基因包括和，以及多种胶原蛋白。研究证实，转移性黑色素瘤中的基因表达可作为黑色素瘤疫苗治疗疗效的预测指标，也为克服耐药机制提供了新的机会。未来的免疫治疗研究可以利用治疗前肿瘤活检组织的基因表达作为分层或富集因子。大剂量 IL 22 是 FDA 批准用于治疗晚期黑色素瘤的治疗方法之一。初步研究的有效率为16%，8%的患者达到持续缓解。然而，高剂量IL 22的毒性限制了其广泛应用。12] 回顾性分析了 2005 年 10 月至 2007 年 10 月在医院接受大剂量 IL22 治疗的 49 例晚期黑色素瘤患者，通过 DNA 引导退火、选择和连接反应技术（DASL 色素肿瘤特异性基因组（包括 ITF）和免疫基因组。大剂量 IL 22 是 FDA 批准用于治疗晚期黑色素瘤的治疗方法之一。初步研究的有效率为16%，8%的患者达到持续缓解。然而，高剂量IL 22的毒性限制了其广泛应用。12] 回顾性分析了 2005 年 10 月至 2007 年 10 月在医院接受大剂量 IL22 治疗的 49 例晚期黑色素瘤患者，通过 DNA 引导退火、选择和连接反应技术（DASL 色素肿瘤特异性基因组（包括 ITF）和免疫基因组。大剂量 IL 22 是 FDA 批准用于治疗晚期黑色素瘤的治疗方法之一。初步研究的有效率为16%，8%的患者达到持续缓解。然而，高剂量IL 22的毒性限制了其广泛应用。12] 回顾性分析了 2005 年 10 月至 2007 年 10 月在医院接受大剂量 IL22 治疗的 49 例晚期黑色素瘤患者，通过 DNA 引导退火、选择和连接反应技术（DASL 色素肿瘤特异性基因组（包括 ITF）和免疫基因组。

49例患者中，16例（1012%）完全缓解有效，2例病情稳定12个月以上。治疗有效后，疾病被去除，然后疾病进展。10 例在治疗后随访 16 个月后仍无疾病进展。其中，28例患者（包括16例有效病例中的13例）有足够的肿瘤标本进行DASL分析：21例为黑色素瘤特异性基因组，其中7例有效，7例为免疫基因组，其中6例有效= )。结果显示，其有效率和完全缓解率均高于初始研究数据，表明自1990年代以来的一些治疗方案提高了整体疗效；同时，DASL 免疫基因型黑色素瘤患者接受大剂量 IL22 治疗更有效，表明免疫相关基因的表达有助于对 IL 22 治疗的反应，为选择合适的患者进行大剂量治疗提供了希望IL 22 未来。原发灶性溃疡是黑色素瘤预后不良的因素。有或无溃疡的黑色素瘤患者在间质特征和基因表达方面存在差异，从而导致不同的生物学行为。ASCO会议介绍了644名黑色素瘤患者两期临床试验的分析结果。溃疡患者比无溃疡患者更能从干扰素治疗中获益，且无复发生存和无远处转移生存与总生存相比，