MET基因扩增导致EGFR-TKIs耐药的主要原因是什么？

1.c-Met小分子抑制剂联合第三代EGFR-TKI奥希替尼

EGFR-TKI 已广泛用于治疗 EGFR 突变患者，但许多患者对靶向治疗产生耐药性。约 5-10% 的第一代和第二代 EGFR-TKI 耐药患者会出现 MET 扩增，15% 的第三代 EGFR-TKI 对奥希替尼耐药的患者会出现 MET 扩增。因此，MET基因扩增是EGFR-TKI耐药的主要原因之一，对于此类患者，过去除了化疗之外，几乎没有其他选择。

最近在柳叶刀发表了奥希替尼联合萨瓦替尼治疗EGFR靶向耐药后的MET扩增结果。该研究是一项开放标签、多中心 Ib 期临床研究 ()，有四个队列（A：剂量递增队列；B：剂量扩展队列；C：日本患者剂量扩展队列；D：萨沃利替尼队列），其中 B1 是患者（69 名患者）之前接受过第三代 EGFR TKI 治疗。但对于缺乏标准治疗的多线奥希替尼耐药+MET扩增人群（B1部分），塞沃替尼联合奥希替尼仍有30%的ORR和5.4 2个月的PFS显示表明双靶点方案多线使用后仍有一定疗效，且可延缓奥希替尼的耐药时间。

虽然联合奥希替尼的治疗方案仍处于临床Ⅰ期和Ⅱ期，但2021年6月22日晚，国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，小分子MET抑制剂研发成功卡瓦替尼在中国获批用于治疗MET外显子14跳跃的非小细胞肺癌（），这意味着中国迎来了首个获批的选择性MET抑制剂，这也是全球首个获批的MET抑制剂MET抑制剂。该批次的第 3 款 MET 抑制剂。与已上市的两种 c-Met 抑制剂（和）相比， 具有相似的临床数据。然而， 试验中的患者基线较差，36% 的患者患有肺结节样癌 (PSC)，24% 的患者患有脑转移。在临床试验中，只有 5% 的患者患有 PSC。

和记中国与阿斯利康于2011年签订了萨瓦替尼的全球专利许可、联合开发和商业化协议。根据协议，和记黄埔将负责中国市场的研发，阿斯利康将负责用于在全球其他国家和地区的开发并承担所有研发费用。

2.MET &EGFR双特异性抗体联合第三代EGFR-TKI

强生是目前进展最快的EGFR/c-MET双抗体，联合拉泽替尼治疗17例以EGFR或MET信号通路为主的耐药机制患者，ORR为47%，CBR为82%，中位DOR为10.4 个月，中位 PFS 为 6.7 个月。目前小样本患者数据略优于。

但考虑到是口服小分子，无论从定价还是依从性上都远胜于注射和昂贵的双抗体，与第三代奥希替尼联用，由阿斯利康销售应该很清楚优势。

2021年1月9日，贝达药业的EGFR/cMET双重抗MCLA-129临床试验申请被NMPA受理。 MCLA-129是一种靶向EGFR和c-Met的双特异性抗体，用于治疗EGFR或MET异常的晚期实体瘤患者。 2019年1月，公司与N.V.宣布战略合作。公司获得MCLA-129在中国开发和商业化的独家许可，并负责CMC相关工作。该公司保留了中国以外的所有全球权利。是一家以肿瘤免疫治疗药物临床开发为核心的公司，拥有用于开发创新全人双特异性抗体的治疗药物技术平台®。 ® 以免疫球蛋白 IgG 为基础，采用行业标准方法生产，已在临床前和临床研究中发现具有与传统单克隆抗体相似的特性，例如长半衰期和低免疫原性。

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