EGFR突变非小细胞肺癌的突变和非经典或罕见突变

在过去 15 年中，随着针对 EGFR 突变的非小细胞肺癌 () 的靶向治疗的引入，治疗前景发生了巨大变化。虽然取得了很大进展，但证据仍然有限。在早期和转移性肺癌中，对于某些特定治疗领域的最佳方法仍然存在争议。不久前，欧洲医学肿瘤学会（ESMO）召开线上会议，收集专家组专家意见，就相关议题达成共识。 整理了共识点，供大家参考！

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组织活检和生物标志物分析

问题 1：是否需要准确识别所有具有临床实用性的 EGFR 突变，包括常见的、非经典的或罕见的？

共识建议：建议对 18-21 外显子中所有被识别或具有潜在临床意义的突变进行检测，最好通过下一代测序 (NGS) [IA] [I,A]。

问题2：对于EGFR突变，TKI治疗后进展后再次活检的作用是什么？

共识建议：在所有接受 TKI 治疗的 EGFR 突变患者中，如果可行，建议进行组织再活检以评估耐药机制和潜在组织学转化的特征 [I,A]。

问题3：基于EGFR TKI治疗的基因组分析在治疗进展前后的作用是什么？

共识建议：检测是有价值的，建议在初始诊断和没有可用组织的情况下确定 EGFR 突变状态和某些耐药机制 [I,A]。

问题4：EGFR基因突变检测和PD-L1表达检测应该同时进行还是依次进行？

共识建议：PD-L1 检测应与 EGFR 突变（和其他生物标志物）检测同时进行，以便在没有可用的靶向基因突变的情况下对患者进行快速分类 [I,A]。

问题 5：对于非鳞状细胞癌，是否需要将 EGFR 突变检测从晚期扩展到治愈后手术？

共识建议：是的，将 EGFR TKI 治疗引入手术后的辅助治疗需要对这些患者进行 EGFR 突变检测 [I,A]。

问题 6：EGFR 外显子 20 插入突变的生物学背景和治疗相关性是什么？

共识建议：EGFR 外显子 20 插入突变在 EGFR 信号通路中被激活并具有治疗相关性，因为针对该突变的特异性靶向治疗是可用的 [I,A]。

问题7：晚期EGFR突变的共存突变是否需要检测和报告？

共识建议：晚期 EGFR 突变的共存突变表明预后不良，并可能预测对 EGFR TKI 的耐药性。在没有直接治疗意义的情况下，可以检测共存突变的存在，但不是必需的 [I,A]。

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早期和局部疾病

问题1：辅助奥希替尼在IB-IIIA期R0切除常见EGFR突变患者中的作用是什么？

共识建议：目前，对于手术切除的 IB-IIIA 期（第 7 版 TNM 分期）EGFR 突变患者，建议使用 3 年的奥希替尼辅助治疗。三年的奥希替尼显着提高了中枢神经系统 (CNS) 的无病生存期 (DFS)，理想情况下，随着随访时间的成熟，应观察到总生存期 (OS) 和/或生活质量益处 [I,A]。

问题2：第一代或第二代EGFR-TKI辅助治疗对手术切除的II-III期EGFR突变阳性患者的疗效如何？

共识推荐：目前，尚无确凿证据表明第一代或第二代 EGFR-TKI 可作为手术切除 EGFR 突变的辅助治疗 [I,A]。

问题3：EGFR突变完全切除的患者应该如何进行随访？

共识建议：早期患者应参照现行 ESMO 指南进行随访。考虑到 EGFR 突变患者中枢神经系统转移的风险较高，在随访期间：每 6 个月进行一次脑成像（首选 MRI）[I,A]。

问题4：手术切除的IB-IIIA期EGFR突变患者是否应该接受辅助化疗？

共识推荐：无论是否加用EGFR TKI，对于手术切除的IB-IIIA期（第7版TNM分期）EGFR突变且PS良好的患者，强烈推荐辅助化疗。对于切缘阴性且 PS 良好（第 7 版 AJCC 分期）的 IB 期疾病的高危患者，可考虑辅助化疗 [I,A]。

问题5：奥希替尼在不符合研究纳入标准的EGFR突变患者术后早期辅助治疗中的地位如何？

共识建议：没有这部分人群的研究数据。根据研究推测，对于肺叶切除不全或残留病灶的患者，包括适合放疗的EGFR突变患者，可考虑辅助奥希替尼。罕见 EGFR 突变的患者需要个体化治疗 [II,A]。

问题6：对于符合纳入标准但需要关注临床耐受性的早期切除EGFR突变患者，辅助奥希替尼的作用是什么？

共识推荐：对于基本符合奥希替尼辅助治疗条件的患者，包括EGFR基因型、手术切除、病理分期（见纳入标准），但需注意临床耐受性，如老年、间质性肺炎等并发症，患者术后恢复不完全、ECOG PS≥2、心脏损伤或有恶性肿瘤病史者，应根据个体情况考虑使用奥希替尼辅助治疗。应努力减少并发症并进行额外的安全监测，并应考虑平衡不良事件的个体风险与 DFS 获益/未知 OS 获益[II,C]。

问题 7：EGFR TKI 在未经手术接受立体定向放射治疗 (SBRT) 的早期 EGFR 突变患者中的作用是什么？

共识建议：目前不建议将奥希替尼与 SBRT 序贯或同时用于治疗早期 EGFR 突变的患者 [III，C]。

问题 8：对于可手术或临界可切除（例如 T3/T4）EGFR 突变 IA-IIIA 期患者，EGFR TKI 新辅助治疗的现状如何？

共识建议：目前没有数据支持在可切除或临界可切除早期患者中使用 EGFR TKI 新辅助治疗 [II, C]。

问题9：EGFR突变不能手术的III期患者在根治性放化疗后的免疫检查点抑制剂巩固治疗情况如何？

共识建议：不推荐对 EGFR 突变患者进行根治性放化疗后使用免疫检查点抑制剂 [I,C]。

问题 10：对于 EGFR 突变不能手术的 III 期患者，放疗前、后和放疗期间使用 EGFR TKI 的作用是什么？

共识推荐：目前不推荐在不能手术的 EGFR 突变 III 期患者放疗前、后和放疗时使用 EGFR TKI [III,C]。

问题11：奥希替尼辅助治疗期间或之后疾病复发的最佳治疗方案是什么？

共识建议：目前的前瞻性研究数据有限。有资料显示，如果在奥希替尼辅助治疗后疾病复发，奥希替尼很可能再次有效，因此建议再次使用奥希替尼3年。但如果在辅助治疗期间疾病复发，建议停用奥希替尼，并再次对复发进行活检，以指导下一步治疗计划。活检可揭示奥希替尼耐药机制，局部消融治疗可考虑用于寡转移复发性疾病 [I, A]。

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转移性疾病

问题 1：EGFR 敏感突变的最佳一线治疗是什么？

共识建议：第三代EGFR TKI如奥希替尼可被视为EGFR敏感突变患者的首选治疗[I，A]。

问题 2：中枢神经系统疾病和脑膜转移患者的最佳治疗方案是什么？

共识建议：对于包括脑膜转移在内的 CNS 转移患者，应首选第三代 EGFR TKI 作为初始治疗。前瞻性对照研究表明，在放疗中加入 EGFR TKI 不会带来益处。当患者在服用奥希替尼（80 mg）后出现颅内疾病进展时，可选择局部给予 SBRT，避免全脑放疗（WBRT），并继续原剂量的奥希替尼（标准方案）。如果可行，考虑将剂量增加到 . 对于脑膜转移患者，奥希替尼的首选剂量是[II，A]。

问题 3：奥希替尼后进展的最佳治疗选择是什么？

问题3A：奥希替尼治疗后EGFR突变患者的最佳治疗方案是什么？

共识建议 3A：在临床实践中，铂类化疗应被视为标准治疗。在参与临床试验的情况下，如果奥希替尼治疗失败后出现新的 EGFR 突变，应考虑替代靶向治疗作为首选治疗方案，包括 TKI、单克隆抗体和抗体药物偶联物 (ADC) [II, B] .

问题 3B：对于没有 EGFR 突变的患者，最好的治疗方案是什么？

共识建议 3B：对奥希替尼产生获得性耐药的机制包括激活可靶向的替代信号通路，包括 MET 扩增和 HER2 扩增。在这种情况下，以铂类为基础的化疗仍然是治疗的标准。靶向与特定抗性机制相关的基因已显示出潜在的结果。对于奥希替尼耐药患者，应首选通过分子标志物筛选针对耐药机制相关靶点的特异性药物临床试验[II, B]。

问题 3C：对于有组织学翻译证据的患者，最好的治疗选择是什么？

共识建议 3C：EGFR TKI 治疗后，铂+依托泊苷仍是有小细胞肺癌转化证据的患者的标准治疗。然而，奥希替尼是否应继续与化疗联合使用仍不确定。有其他组织学改变的患者应根据组织学类型（如鳞状细胞癌）选择化疗方案。应在临床试验中评估免疫疗法的使用[IV，B]。

问题 3D：奥希替尼进展后无靶驱动突变患者的最佳治疗方案是什么？

共识建议3D：对于进展缓慢且临床症状无恶化的患者，可考虑奥希替尼直至症状恶化或肿瘤进展明显。在这种情况下，优先考虑参加临床试验。最佳方案目前尚不确定，但对于这部分患者，标准治疗选择是含或不含贝伐单抗的铂类化疗。 + 贝伐单抗 + 铂类化疗可被视为另一种治疗选择。铂类化疗+免疫检查点抑制剂的疗效尚不确定，目前正在进行III期临床研究。对于中枢神经系统等进行性寡转移的患者，可考虑手术或放疗等局部治疗，并继续使用奥希替尼[II，B]。

问题 4：EGFR TKI 再挑战的现状如何？

共识建议：在缺乏分子标志物驱动的临床试验的情况下，对于 EGFR TKI 至少停药 6 个月、疾病进展（包括中枢神经系统）、无 EGFR 耐药机制相关靶点的患者，可考虑再次使用 EGFR TKI [III, C]。

问题5：免疫检查点抑制剂在EGFR突变肺癌患者中的作用是什么？

共识建议：无论 PD-L1 表达水平如何，在其他标准治疗方案用尽之前，不推荐免疫检查点抑制剂单药治疗。因为免疫检查点抑制剂在这部分患者中的疗效有限，并且会增加后续 EGFR TKI 治疗的副作用。奥希替尼之后的免疫疗法也增加了潜在的毒性。因此，新诊断的晚期患者在开始免疫治疗前需要获得基因突变检测结果[II，B]。

问题6：EGFR外显子20插入突变患者的最佳治疗方案是什么？

共识建议：以铂类为基础的化疗应作为一线治疗，不推荐免疫检查点抑制剂，以免增加后续靶向治疗的潜在毒性风险。含铂治疗失败后，可考虑作为二线治疗[II，B]。

问题7：罕见EGFR突变患者的最佳治疗方案是什么？

共识建议：根据目前的研究数据，阿法替尼和奥希替尼可考虑用于绝大多数罕见EGFR突变（ 、 、或复合突变等）的患者。在没有上述药物的情况下，推荐以铂类为基础的化疗[II，B]。

问题8：除EGFR突变外，如果患者同时存在其他突变，应该如何选择治疗方案？

共识建议：当同时存在两个或两个以上的可靶向基因突变时，经过综合NGS分析（识别潜在靶点），可以评估特定的TKI进行选择，如果同时识别出不同的突变，铂类应优先考虑化疗±TKI[IV, C]。

对 的非系统获得性耐药的管理

对妥希替尼的全身获得性耐药的管理

参考文献：A，N，F，S，Kerr K，Ahn MJ，ME，O，D，de F，AM，R，-Finn C，J，E，G，R，J nne PA，John T，T， Mok T, N, Paz-Ares L, S, L, J, II, Wolf J, Wu YL, Yang SR, Yang JCH, Y, G, S, ESMO 关于 EGFR 非细胞肺，的 (202< @2)，doi：j..2022.02.003.