贝伐珠单抗联合卡铂+紫杉醇一线治疗晚期黏膜黑色素瘤（MM）的疗效和安全性

黏膜黑色素瘤 (MM) 是一种非常特殊的黑色素瘤亚型，预后极差，没有标准的治疗方案。在中国，它占所有黑色素瘤的 20% 至 25%，因此新的有效治疗方案将为患者带来巨大的益处。近日，由北京大学肿瘤医院郭军教授牵头，闫燮桥和盛新安作为共同第一作者，在J Clin杂志上进行了一项随机II期研究。该研究证实了贝伐单抗和卡铂的组合。 +紫杉醇一线治疗晚期黏膜黑色素瘤（MM）的疗效和安全性。

研究背景

黏膜黑色素瘤 (MM) 在白种人中极为罕见，占所有黑色素瘤的 1.3%。但在中国，它是第二常见的黑色素瘤亚型，占所有黑色素瘤的 20% 至 25%。与皮肤黑色素瘤相比，MM更具侵袭性，预后更差。近10年来，随着靶向治疗和免疫治疗的快速发展，部分类型黑色素瘤的治疗状态发生了变化，但MM的全身治疗进展相对缓慢。一些回顾性研究和亚组分析表明，化疗可以使一些患者显着受益。血管内皮生长因子（VEGF）在MM中高表达，在疾病进展中起重要作用，使其成为潜在的重要靶点。贝伐单抗是一种选择性结合 VEGF 的单克隆抗体，在治疗黑色素瘤的联合方案中显示出良好的临床疗效。以往BEAM研究的MM亚组分析显示，贝伐单抗联合卡铂+紫杉醇（CPB组）的中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为7.2个月，未达到，卡铂+紫杉醇（CP组）的PFS和OS分别为5.0个月和8.6个月。本研究表明，CP 方案联合 VEGF 抑制剂贝伐单抗治疗转移性 MM 可能会提高疗效。在此基础上进行了本研究。

研究方法

本试验是一项随机、开放标签、多中心、随机对照 II 期研究，针对 MM ≥18 岁、组织病理学证实不可切除的 III-IV 期、ECOG PS 0-1 分患者。患者被随机分配到卡铂+紫杉醇（/m2）Q4W联合贝伐单抗（5mg/kg，Q2W）（CPB）组和卡铂+紫杉醇（/m2）Q4W（CP）组接受治疗）直至疾病进展、不可接受的不良事件（AEs）、死亡或退出研究。主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和安全性。

研究结果

患者的基线特征

从2014年4月20日至2017年2月30日，114例经组织病理学证实的不可切除的III-IV期MM患者纳入研究，其中CPB组76例，CP组38例。大多数患者为女性（62.3%），75.4% 的基线中性粒细胞/淋巴细胞比率（NLR）为 4，64.9%基线乳酸脱氢酶（LDH）水平正常。

功效

截至 2019 年 3 月 31 日，CP 组和 CPB 组的中位随访时间分别为 44.5 个月和 45.2 个月。与CP组相比，CPB组PFS显着提高，疾病进展风险降低约53.9%（HR=0.461；95%CI，0.306~ 0.695; P<0.001）. CPB 和 CP 组的中位 PFS 为 4.8 个月 (95%CI, 3.6~ 6.，分别为0个月）和3.0个月（1.7~4.3个月）（图1）.

CPB组中位OS为13.6个月（95%CI，11.6~15.7），CP组为9.@ >0个月（95%CI，7.3~10.6），CP方案联合贝伐单抗可显着降低死亡风险38.9%（HR=< @0.611, 95% CI, 0.407~0.917; P=0.017）（图1）.

图 1CPB 和 CP 组曲线 (A) PFS (B) OS

在LDH水平正常和升高的亚组中，与CP组相比，CPB组可将疾病进展风险分别降低53.7%（HR=0.463；95% CI, 0.277~0.774） 和 66.1% (HR=0.339; 95%CI, 0.164~ 0. 702；P=0.004），观察到 PFS 获益。在 LDH 升高的亚组中，CPB 组与 CP 组相比显着改善 OS（HR=0. 329；95 %CI，0.149~0.726；P=0.006）（图2）.

图2 CPB和CP组（C）PFS（D）OS升高的LDH亚组曲线

在中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）升高的亚组中，与CP组相比，CPB组可提高PFS（HR=0.380; 95%CI, 0.158~ 0.@ >923;P=0.033）.

图3 CPB和CP组NLR升高的亚组曲线(A) PFS (B) OS

CPB组与CP组ORR无显着差异（P=0.384），疾病控制率（DCR），CP组（（34.@ >2%，13/38）明显低于CPB组（65.8%，50/76）（P=0.001） （表 1））。@1）。

表1 CPB和CP组的PFS、OS、ORR、DCR数据

安全

研究结果显示，不良反应（AEs）一般为轻度至中度，AEs可通过停药或支持治疗控制。没有与治疗相关的死亡。 CPB 组和 CP 组之间 3-4 级 AE 的发生率没有显着差异。与CP组相比，CPB组未发现新的安全信号。 3 级或更高级别的中性粒细胞减少是两组中最常见的 AE（表 2）。

表 2 CPB 和 CP 组安全性数据

讨论

贝伐单抗的常规推荐剂量为 15mg/kg Q3W 或 10mg/kg Q2W。其他实体瘤的研究表明，贝伐单抗10mg/kg Q2W和贝伐单抗5mg/kg Q2W联合化疗具有相似的抗肿瘤活性和不良反应（AEs），因此本研究中使用了贝伐单抗5mg/kg。紫杉醇在不同的肿瘤治疗方案中常规使用 QW 或 Q3W，但它通常与神经病变、关节痛和骨髓抑制的高发病率有关。为提高患者耐受性，对小剂量给药和间断给药进行了多次探索。考虑到用药的方便性和耐受性，本研究采用卡铂+紫杉醇(/m2）Q4W。药物剂量对疗效的影响尚不明确，尚需III期对照研究进一步证实疗效新的剂量调整方案。

黏膜黑色素瘤具有独特的分子特征。 BRAF V600 和 C-KIT 的突变率相对较低，分别为 6% 和 13%。很少有患者能接受到合理的靶向治疗，目前还没有与MEKi联合使用。 MM治疗的数据报告。与靶向治疗不同，贝伐单抗的抗血管生成作用可能对许多患者有益，无论患者的肿瘤突变状态如何。

这是首个评估卡铂+紫杉醇联合贝伐单抗一线治疗MM的疗效和安全性的随机对照研究。可显着提高患者的PFS和OS，中位PFS高于预设值，且无新的安全信号出现。有必要进行III期临床研究()以进一步验证其益处。

参考文献

闫XQ, XN, Chi ZH, et al. II of with 加在 With 中。临床杂志。 2021 年 1 月 14 日：。