EGFR靶向治疗出现耐药的难题，如何应对？宝典

EGFR靶向治疗耐药的出现是临床无法回避的问题，尤其是对第三代药物奥希替尼（）耐药的治疗难度更大。我们一直在为大家分阶段收集奥希替尼耐药治疗的研究进展。在ASCO会议前后，国际上爆发了许多奥希替尼耐药性治疗的新理论和新方法。一些常规的思路也为我们的临床治疗带来了更多的选择。在这里，非常值得总结和研究。本期还将在本周四进行关于奥希替尼耐药性的直播讲座，详情见文末。届时欢迎感兴趣的朋友关注。

一、 二线奥希替尼耐药，仍需做基因检测，MET为主要检测对象，治疗方法明确

目前，有两种使用奥希替尼的方法。它用于第一次治疗。先属良药。一线使用后耐药的原因还是很简单的。不会有突变。主要使用C79S的单突变。且以 MET 的放大作用为主，可替代其他第一代、第二代靶向药物或与 MET 抑制剂联合使用。另一种是目前大多数人使用的二线药物。我们使用第一代/第二代靶向耐药后，出现二次突变，使用奥希替尼后，维持约11个月后再次出现耐药。这种耐药性的背景是复杂的。患者体内的肿瘤细胞经过多种靶向药物的筛选和诱导，耐药机制多种多样。但是，我们的思维还是要从简单到复杂。首先，我们需要看看内部基因水平是否存在二次变化。我们将相应地处理二次更改，这是直接有效的。因此，建议您在奥希替尼耐药后进行基因检测。

在接受奥希替尼治疗的 73 名患者中，最常见的机制是 EGFR 获得性突变（21%）和 MET 扩增（19%），其中 EGFR 获得性突变占主导地位（15%）。）。其他包括细胞周期基因变化 (12%)、HER2 扩增 (5%)、(5%)、癌基因融合 (4%) 和 BRAF (3%) 等。所有突变均具有顺式（cis）结构。共有 49% 的患者存在缺失。提示奥希替尼耐药后基因检测应重点关注顺反突变和MET扩增。在这两个基因发生继发性改变的情况下，下面提供了明确的治疗措施。

1.反式突变：

突变和突变同时出现，它们位于相反的染色体上。治疗方法是第一代TKI和第三代药物相结合。

真实案例介绍：上海胸科医院鲁顺教授在JTO杂志上发表了一个国内转化疗法案例。一名42岁女性肺腺癌患者，经多线耐药（厄洛替尼、化疗）后出现阳性耐药。奥希替尼治疗。3年后出现耐药并发生共突变，反式结构采用1代+3代治疗，联合贝伐单抗，维持8个月。

详情请点击链接：

2.顺式突变：

并且同时发生，且位于同一染色体上，可用布加替尼联合西妥昔单抗（）治疗，国内已有病例报道。

一名 62 岁女性肺腺癌患者，在化疗、吉非替尼和厄洛替尼耐药后，发生突变并接受奥希替尼治疗。8个月后再次进展，发现顺式突变，用布加替尼（90mg/天）和西妥昔单抗（/月），稳定控制。

详情请点击链接：

3.二次 MET 放大

MET 扩增发生在耐药后，可以与 MET 抑制剂联合奥希替尼共同治疗。

例如，萨沃替尼联合奥希替尼，在一项1b期研究中，针对奥希替尼进展后ME​​T扩增阳性的患者，奥希替尼+萨沃替尼治疗。有效 ORR 为 25%，DCR 为 69%，DOR 为 9.7 个月。

此外，还有奥希替尼联合卡博替尼/克唑替尼的成功案例报告，我们借鉴当地资料。

除MET扩增外，奥希替尼耐药后还会出现其他通路激活，可采用相应的联合治疗。一些文献报道有一定疗效。

二、奥希替尼抗药性，无敌。要看进步模式，蜗牛式，孤岛式进步，还是不随便退药，加局部治疗，维持一段时间不是梦

在以下三种情况下，最新的 NCCN 指南建议可以考虑根治性局部治疗（如立体定向放疗或手术），同时继续使用奥希替尼：

无症状进展；有症状的脑转移瘤（配合脑转移瘤治疗，如全脑放疗、培美曲塞、替莫唑胺、鞘内注射等）；有症状的全身（颅外）孤立性病变。

此外，指南还推荐阿法替尼联合西妥昔单抗作为EGFR靶向耐药后的治疗选择。三、国际最新研究，不要只关注EGFR，其他靶点的新药会从侧面攻击，效果神奇

1. HER3靶向新药U3-1402挽救EGFR耐药，控制率100%！

在 57%-67% 的 EGFR 突变患者中发现了不同水平的 HER3 ( ) 表达。为此开发了一种新药U3-1402。1期临床研究包括接受U3-1402治疗的晚期EGFR突变患者。所有这些患者在接受 EGFR-TKI（包括第一代和第二代 TKI 和奥希替尼）后均出现疾病进展。

结果显示，16 名可以评估的患者中，所有患者的肿瘤都缩小了，中位缩小率为 29%，DCR 为 100%！关键是 U3-14-2 对继发于 EGFR-TKI 抗性的不同途径激活（包括 HER2、CDK4））有效。

四、可称为第四代药物的EGFR新靶点药物，已在临床试验中取得初步成果。让我们来看看

1.EGFR和cMET双重抗JNJ-372治疗耐药患者有效率30%

新药JNJ-372是针对EGFR和cMET的双抗体。1 期研究招募了 108 名先前接受过 JNJ-372 治疗的晚期 EGFR 突变（包括敏感突变和其他罕见突变）患者。

结果令人震惊，在晚期治疗中 ORR 高达 30%，并且在各种 EGFR 亚型中均有效。这些患者包括突变、MET 扩增和先前对奥希替尼的耐药性。

2.第四代EGFR靶向药物正在研发中，潜力巨大

第四代EGFR靶向药物JBJ-04-125-02的动物研究发现，该药对共突变的肿瘤有很好的抑制作用，并且（研究没有说明是顺式还是模式），和与 联合使用可以起到更好的效果。

五、 打破常规思维的联名计划也可能出人意料

1.奥希替尼联合 挽救耐药性

今年，ASCO 专家报告了通过针对不同 EGFR 途径克服耐药性的发现。在这项研究中，我们使用奥希替尼联合EGFR单克隆抗体（）来挽救耐药性。

1期研究共纳入55例TKI耐药后EGFR突变患者，接受奥希替尼+治疗。

结果表明，该方案治疗3代TKI进展的总体ORR为13%，对于/共突变患者的ORR为50%。

在 ASCO 摘要中，该方案在 1/2 代 TKI 耐药患者中的 ORR 为 29%。

2.阿法替尼联合鲁索替尼控制率93%

研究人员发现JAK1/激活与突变癌细胞的耐药性有关，敲除或抑制JAK可增强阿法替尼在癌细胞中的抗癌活性，因此阿法替尼联合JAK1/2选择性抑制剂鲁索替尼的1期研究。在中国上市）用于治疗 EGFR 靶向耐药。在纳入的 30 名患者中，66.7% 为阳性。50% 的患者之前接受过≥2 线治疗。

结果显示总体 ORR 为 23.3%，DCR 为 93.3%。阳性患者的 ORR 为 25%，DCR 为 100%；阴性患者的 ORR 为 20%，DCR 为 80%。总体人群中位 PFS（无进展生存期）为 4.9 个月，中位 OS（总体生存期）为 9.6 个月。

3.正在开发的其他联合新解决方案

①+依维莫司（mTOR抑制剂）达到83.3% DCR。

②吉非替尼联合AXL抑制剂，14例患者中有4例达到6个月无进展生存期。

③厄洛替尼合用，%。

④奥希替尼联合极光激酶抑制剂和爱必妥已取得临床前研究成果。

六、 人为增加体内药物浓度杀死细胞。奥希替尼给药或脉冲厄洛替尼

NCCN 指南推荐“脉冲”（大剂量、短期）厄洛替尼用于治疗 EGFR 软膜转移患者。在文献报道中，增加TKIs的剂量在治疗软脑膜转移瘤中显示出一定的疗效。

下表显示了大剂量厄洛替尼和TKI治疗LM的疗效

此外，当奥希替尼耐药时，也有临床病例报告表明通过增加剂量可以控制肿瘤进展。一名 71 岁的中国女性肺腺癌患者，突变阳性。患者对厄洛替尼耐药，给予奥希替尼80mg治疗，病情得到控制。随后出现多处软脑膜转移瘤，颅外病灶稳定。患者接受了伽玛刀治疗，但随后再次进展。他接受的奥希替尼剂量从 80 毫克增加到 80 毫克/天，症状显着改善，没有治疗相关的毒性。4 周后脑部 MRI 显示软脑膜病变缩小。. 奥希替尼的剂量进一步增加至/天，但患者出现恶心、呕吐和腹泻，2周后减少剂量。5周后再次进行的脑MRI显示软脑膜病变缩小。

七、先关闭化疗，再尝试挑战奥希替尼。失败不代表不能再次使用

1. 结果化疗和重新挑战 EGFR 靶向药物

在没有可用的靶向药物的情况下，对奥希替尼耐药的患者理论上应该接受阳性结果的化疗。Mok TS 研究表明，化疗对多达 31% 的治疗阳性患者有效，中位 PFS 为 4.4 个月。除常规化疗外，研究表明干预治疗和再挑战（TKI耐药后穿插其他方案，穿插其他方案后进展，重复使用以前使用过的TKI）靶向药物方法也具有一定的临床疗效，小编会一一介绍。

①间隔治疗：化疗和靶向药物轮换治疗

-2研究发现，在晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗中，使用化疗联合厄洛替尼介入治疗可延长无进展生存期，EGFR突变患者获益更显着. 另一项前瞻性II期研究发现，27例EGFR靶向药物获得性耐药的患者，在接受化疗第一天和靶向药物治疗第二至第16天后，疗效更佳，有效率25.9%，中位 PFS 为 7.0 个月。

②化疗后挑战奥希替尼

多项临床研究发现，EGFR靶向药物耐药患者可能在化疗后再次对靶向药物治疗敏感。在对 17 例患者/21 例突变患者进行的回顾性分析中，奥希替尼再激发的先前治疗线的中位数为 5，奥希替尼再激发的 ORR（15 例可评估疗效的患者）为 33%，DCR 为 73%。另外两名患者接受了奥希替尼治疗癌性脑膜炎（由肿瘤脑转移引起），其中一名患者的头痛和恶心等症状得到了显着缓解。因此，总体而言，17 名患者中共有 12 名 (71%) 受益于奥希替尼的重复使用。这些患者的中位 PFS 为 4.1 个月，中位 OS 为 9 个月。

治疗期间穿插化疗有可能根除奥希替尼耐药相关癌细胞的增殖，让对EGFR靶向药物治疗敏感的癌细胞再生，扭转局面，让患者再次从奥希替尼治疗中获益。

2. 转化小细胞肺癌的治疗：除了结局化疗，奥希替尼对病例轮换也有效

2018年8月，哈佛大学R.教授对41名奥希替尼耐药患者进行分析，发现6名患者发生小细胞肺癌转化。这些患者的突变消失了（提示它们与小细胞无关），但一般伴有TP53、RB1等小细胞常见的基因突变。对于这群人，治疗方案需要结合EP等小细胞肺癌化疗。患者组多次遇到此类患者，对症治疗后效果良好。

这是奥希替尼轮换疗法的一个例子。一名 61 岁女性晚期肺腺癌脑转移阳性患者，接受吉非替尼、厄洛替尼、化疗和阿法替尼治疗 4.2 年。患者右侧胸膜转移瘤发生突变（组织为腺癌），但发现右侧膈肌附近的胸膜肿瘤已转化为小细胞肺癌。患者轮换使用奥希替尼和化疗（卡铂+伊立替康），一个病灶进展后立即换用另一种方案，如下图所示。

对于 EGFR 阳性患者，大多数研究表明，免疫治疗与化疗相比没有优势。但不是绝对的。研究结果显示，对于PDL1≥25%的患者，EGFR阳性患者接受≥3行（PDL1单克隆抗体）治疗的缓解率（ORR）为12.2%。

此外，一项意大利（）研究表明，接受EGFR阳性治疗的患者吸烟与不吸烟的有效率分别为20.6% vs 1.9%。两项研究表明，PDL1 的高表达和吸烟可能是 EGFR 突变患者免疫治疗反应的预测因素。