癌症治疗的里程碑事件，如何破解耐药突变难关？(图)

文章图片

文章图片

文章图片

靶向治疗的出现被认为是癌症治疗的里程碑，而靶向药物杰出代表奥希替尼的出现，让患者看到了战胜癌症的曙光。

奥希替尼是肺癌的一线和二线治疗药物，能显着延长生存期，术后辅助作用强，可降低80%的死亡风险，对脑转移。即使奥希替尼具有惊人的疗效，耐药性也是不可避免的。如何解决耐药性突变的难题，成为奥希替尼进一步发挥临床作用、延长患者生存期、提高患者生活质量的关键之一。

抗癌明星耐药：因地制宜

指南显示，一线或二线使用奥希替尼耐药后，应根据进展程度进行治疗。

缓慢耐药：继续服用奥希替尼，治疗一段时间后观察效果，​​一处或多处病灶进展缓慢，有一定的抑制肿瘤生长作用。可以继续服用奥希替尼观察效果。对于脑转移患者，可以考虑铂类化疗药物联合奥希替尼。局部耐药：联合其他局部治疗，在局部控制治疗过程中，出现新的局部单一病灶，或少数病灶进展迅速。例如，骨转移，或缓慢进展的脑转移。对于骨转移患者，可以考虑放疗联合奥希替尼，对于脑转移，可以考虑伽玛刀联合奥希替尼。完全耐药：在明确耐药机制后，在选择联合治疗的过程中，出现全身多处快速进展、多处转移、全身病灶快速扩大的情况。最危险，最坏的预后。一般建议做基因检测，明确耐药原因，重新制定治疗方案，给予针对性治疗。

耐药机制：EGFR通路产生获得性耐药

EGFR通路耐药是指表皮生长因子受体（EGFR）的外显子797位点发生突变（），使奥希替尼无法与EGFR结合，从而抑制靶向药物的活性。奥希替尼获得性耐药的主要原因约占耐药患者的30%，包括EGFR突变（最常见）、减少或消失、EGFR扩增。

单突变：吉非替尼、厄洛替尼、四代奥希替尼一线治疗后耐药常为单突变，使用第一代EGFR靶向药物吉非替尼或厄洛替尼一般效果较好。此外，中国药企在研的第一个第四代EGFR抑制剂：国外的BLU-945在临床前研究中表现良好。

和转基因：

解决方案：上海胸科医院鲁顺教授在JTO杂志上发表文章显示，一名42岁的女性肺腺癌患者经多线耐药后检测呈阳性，并在使用奥希替尼治疗3年后，出现抗性和共反式突变； 1代（吉非替尼、厄洛替尼）+3代（奥希替尼）联合交替使用，联合贝伐单抗；联合治疗后咳嗽、呼吸困难症状明显缓解，影像学评估部分缓解，发现肺泡间隔变薄、胸腔积液减少。顺式突变1.布加替尼联合西妥昔单抗国内病例报告：一名62岁女性肺腺癌患者，多药耐药后发生突变，接受奥希替尼治疗。 8个月后再次发现耐药，发现+cis突变。使用布加替尼和西妥昔单抗后，达到稳定控制。 2.联合西妥昔单抗有研究报道，西妥昔单抗联合用药不仅对/突变耐药的患者有效，对//三突变耐药的患者也有效。 PD-1联合治疗可能是一种新的突变抗性抑制剂。

耐药机制：旁路激活导致获得性耐药

旁路激活是指另一个酪氨酸激酶受体基因突变或扩增（如c-MET突变或扩增是奥希替尼获得性耐药的最常见原因，发生在15%至20%的病例中）； HER2/3 激活），传递到 EGFR 的下游信号通路，导致对奥希替尼的获得性耐药。解决方案：可以使用由旁路途径突变引起的下游途径的突变基因抑制剂治疗。 MET扩增：多种MET抑制剂可中继治疗方案①：特布替尼、卡马替尼和特布替尼（日本获批上市）的总体缓解率达到42.4%，卡马替尼（在日本上市）的总体缓解率美国）达到67.9%；两种药物的疾病控制率均超过90%，PFS（无进展生存期）分别达到12.39个月和11.14个月。方案②：奥希替尼联合萨沃替尼。奥希替尼耐药后，检测到有MET扩增的患者。该患者在二线奥希替尼治疗后也出现脑转移。奥希替尼+沃利替尼（MET抑制剂）治疗，有效率30%，PFS5.4个月。并且在一项 Ib 期研究中，奥希替尼耐药后 MET 扩增阳性的患者转为奥希替尼 + 沃利替尼治疗。研究显示客观缓解率为25%，疾病控制率为69%，中位缓解持续时间为9.7个月。 RET融合突变：新药控制率超过90%。一项使用 BLU-667 治疗 RET 融合的晚期非小细胞肺癌的安全性研究结果显示，在 48 例多药耐药患者中，客观缓解率达到 58%，疾病控制率为 58%。高达 96%。其中，既往对含铂化疗耐药的患者客观缓解率达到60%，疾病控制率达到100%。 HER3突变：疾病控制率70%！日本HER3抗体偶联药物U3-1402，86%接受奥希替尼治疗的患者疾病控制率达到惊人的70%！