贝伐单抗联合一线治疗RAS结直肠癌肝转移瘤的研究

▍研究背景：

修改后的()方案是目前NCCN指南和国内多个指南推荐的治疗结直肠癌的首选方案。方案是（第 1 天：奥沙利铂 85 mg/m2、亚叶酸 400 mg/m2 和氟尿嘧啶 400 mg/m2 静脉推注，随后 2400 mg/m2 连续输注 46 小时）。

过去十年的临床研究表明，以奥沙利铂或伊立替康为基础的联合化疗加分子靶向治疗可以缩小肝转移灶并提高结直肠肝转移患者的手术切除率。贝伐单抗靶向拮抗血管内皮生长因子，联合氟尿嘧啶和伊立替康用于转移性结直肠癌（mCRC）的一线治疗。然而，在 RAS 野生型和突变型患者的混合队列中，贝伐单抗联合氟尿嘧啶和伊立替康的随机研究未能证明转移性结直肠癌的客观缓解率有显着改善。

目前，尚无针对 RAS 突变疾病的随机临床试验，也未发表肝切除术联合术前转换治疗的研究数据。贝伐单抗联合化疗对肝功能受限的 RAS 突变结直肠癌肝转移患者的治疗价值仍然未知。因此，本研究设计了一项单中心随机研究，验证贝伐单抗联合一线治疗RAS突变结直肠癌肝转移患者的疗效和安全性。

▍研究方法：

从 2013 年 10 月到 2017 年 12 月，组织学证实 RAS 突变和 BRAF 野生型结直肠腺癌伴不可切除肝转移的患者被纳入研究，并随机分配接受贝伐单抗联合治疗（A 组）或单独治疗（B 组）。肝转移的可切除性由当地的多学科团队确定。

▍治疗方案：

A 组：患者每 2 周接受一次贝伐单抗（第 1 天，5 mg/kg），随后接受化疗（第 1 天：奥沙利铂 85 mg/m2、亚叶酸 400 mg/m2 和氟尿嘧啶 400 mg/m2 静脉推注，然后持续输注氟尿嘧啶 2400 mg/m 46 小时2）。B 组：患者接受相同剂量方案。治疗持续到肝转移手术的肿瘤评估或直到疾病进展或出现不可接受的毒性。如果与化疗相关的不良反应或贝伐单抗发生时，可酌情调整剂量。

由一个多学科团队每 4 个治疗周期（最多 12 个周期）评估一次疗效。两组治疗时间均为2周。如果患者出现疾病进展，将原治疗方案改为二线治疗；如果治疗12个周期后仍未成功转换，但病情稳定，则继续维持治疗。维持治疗：A组氟尿嘧啶加贝伐单抗，B组单用氟尿嘧啶。

对于接受手术评估的患者，A 组：额外 2 个化疗周期（无贝伐单抗），然后进行手术。B组：在最后一个治疗周期结束后2周进行手术。患者手术恢复后，将继续接受化疗，直至治疗达到12个周期。

▍研究终点：

研究的主要终点是肝转移瘤R0切除的转化成功率。次要终点包括肿瘤反应、总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和不良事件。

▍研究成果：

1.患者的基线特征

图 1 患者随机化

2013年10月至2017年12月，中山医院招募了一名结直肠癌肝转移患者。, 筛选后，241 名患者（A 组 121 名（121 名）和 B 组 120 名（120 名））被随机分配到意向治疗（ITT）人群。在 ITT 人群中，11 名患者在前 4 个治疗周期内停止了研究治疗。因此，230 名可评估的患者（A 组和 B 组中的 115 名）。在基线特征方面，两组之间没有显着差异。生存数据的截止日期为2019年6月，整个队列的平均随访时间为37.0个月。

图 2. 基线患者人口统计和临床特征（ITT 人群）

2.效果分析

对于整个 ITT 人群，中位 PFS、中位 OS 和 3 年 OS 率分别为 7.2 个月、22.5 个月和 23.5%。经多学科团队评估肿瘤可切除性后，A组28例患者和B组8例患者被确定为肝转移灶切除的候选者。然而，2 名患者（A 组和 B 组各 1 名）拒绝手术。最终，A组27例患者和B组7例患者完成了R0切除。早期撤药的患者均未接受切除术。A组实际切除率明显高于B组（22.3% vs 5.8%；P<0.001）

图3 治疗效果分析

A组患者OS较B组明显改善（3年生存率25.5% vs 20.5%；中位生存率25.7 vs 20.@ >5 个月；HR：0.71；P=0.031）。

图 4 两组意向治疗人群的 OS 分布

A组患者的mPFS明显优于B组（9.5个月vs5.6个月；HR：0.49；P<0.00< @k13@ >。

图 5 两组意向治疗人群的 PFS 分布

亚组分析结果显示，左右大肠癌肝转移灶及原发部位不同，联合治疗组可获得更明显的获益。

图 6 亚组分析结果

3.安全分析

不良反应多为轻微。A组3/4级不良事件（AEs）发生率为39.7%，B组为26.7%，差异有统计学意义（P=0.@ >032）.最常见的AEs是白细胞减少和中性粒细胞减少。A组患者蛋白尿和高血压的发生率明显高于B组。A组3/4 10.7 % 的患者因 AE 停止使用贝伐单抗。A 组和 B 组中 12.4% 和 10. 的患者分别因 AEs 而停止化疗，@>8%。没有 5 级 AEs任一组。

图 7 意向治疗人群中 AE 的分布

▍研究结论：

这项研究为患有RAS突变且无法切除的结直肠癌肝转移患者带来了新的希望。联合贝伐单抗可提高肝转移瘤的R0切除率，延长患者的OS和PFS。直肠癌患者的生存获益。