2020年全球癌症负担数据显示结直肠癌发病率和肺癌位居第三

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结直肠癌是一种常见的消化道恶性肿瘤。根据世界卫生组织国际癌症研究机构公布的2020年全球癌症负担数据，结直肠癌的发病率仅次于乳腺癌和肺癌，居第三位，死亡率仅次于肺癌[1]。在我国，其发病率呈逐年上升趋势，大多数结直肠癌患者确诊时已处于中晚期[2]。目前，虽然化疗仍是晚期结直肠癌的主要治疗手段，但随着靶向治疗和免疫治疗的加入，晚期结直肠癌的生存率有了突飞猛进的提高。

1 晚期结直肠癌免疫治疗的研究进展

1.1 微卫星高度不稳定性（-ty-high，MSI-H）

, 3 年 OS 率分别为 61% 和 50% [4]。尽管 -177 研究的中位 OS 未能达到统计学预设的 P 值（P=0.035 9，预设值为 P

针对“PD-1单药治疗是否足以用于MSI-H/dMMR患者的晚期一线治疗”和“探索联合治疗能否在单药基础上进一步改善预后”两个问题PD-1抑制剂”、-8HW研究（联合贝伐单抗）和研究（联合贝伐单抗）两项III期临床研究结果值得期待[6-7]。

1.2 微卫星稳定 ( , MSS)

患者一线治疗：免疫联合化疗±靶向治疗潜力巨大 对于MSS/pMMR患者，化疗仍是基石，临床研究证实后续单药免疫治疗基本无效。目前，有许多研究探索化疗±靶向治疗。在一线治疗的基础上结合免疫治疗，已显示出一定的抗肿瘤活性和安全性。在 2021 年 9 月的欧洲医学肿瘤学年会（ESMO）上，该研究被选为晚期（LBA）[8]。本研究是一项前瞻性、开放标签、II 期对照研究，对象为不可切除的 mCRC 患者，无论 MMR 状态如何，比较一线三药化疗方案（氟尿嘧啶/亚叶酸+奥沙利铂+伊立替康）+贝伐单抗±阿特珠单抗的疗效和安全性，主要终点是PFS。研究结果表明，与 + 贝伐单抗方案相比，加入阿特珠单抗可将中位 PFS 从 11.5 个月延长至 13.1 个月（P=0.012）@ >. 13例MSI-H/dMMR患者中，组中位PFS未达到，对照组中位PFS为6个月（P=0.02）@>；而在 MSS/pMMR 亚组中，中位 PFS 从 11.4 个月增加到 12.9 个月（P=0.071）。虽然 MSI-H/dMMR患者受益更多，在 MSS/pMMR 亚组中也显示出一些疗效，

单臂 II 期研究旨在评估 ( ) 和 (一种 CTLA-4 抑制剂) 在 RAS 突变、MSS 和先前未治疗的 mCRC 患者中的组合。该研究还在今年的 ESMO 大会上更新了其 1 年随访数据，中位 PFS 为 8.4 个月，6 个月 PFS 率为 63.2%，客观反应到次要终点。率（rate，ORR）和疾病控制率（rate，DCR）分别为61%和89%[9]。

从以上研究来看，未来免疫疗法与其他传统疗法相结合将成为对MSS/pMMR免疫疗法不敏感人群的趋势。

1.3 MSS患者的线后治疗：免疫联合抗血管治疗仍需等待III期临床研究验证

对于MSS患者的后线治疗，自2019年ASCO会议报道该研究（纳武利尤单抗联合瑞戈非尼）以来，抗血管药物与免疫治疗的联合方案备受关注[10]，相关研究也在进行中。迅速进行。2021年ASCO会议北美人口研究报告结果显示ORR为7%，中位PFS为1.8个月，中位OS​​为11.9个月，2019年无法复制疗效日本人群中的方案数据（ORR 33.3%）[11]。基于转移器官的亚组分析发现，这种差异可能与北美研究人群中肝转移患者较多有关。排除肝转移患者后，

在 2021 年 ASCO 会议上报告了信迪利单抗联合呋喹替尼治疗晚期结直肠癌的 Ib 期研究的初步结果[12]。该研究纳入了 44 名晚期结直肠癌患者，这些患者在至少两种先前的氟尿嘧啶、奥沙利铂或伊立替康化疗后出现进展，并接受了 5 mg 呋喹替尼（每周 2 周，每周 1 次）或 3 mg 呋喹替尼联合给药的间歇给药使用辛迪单抗（每 3 周 200 毫克），每个治疗组有 22 名受试者。截至 2021 年 4 月 3 日，所有 44 名受试者的 ORR 为 22.7%，中位 PFS 为 5.6 个月。乐伐替尼联合派姆单抗用于晚期结直肠癌晚期治疗的初步探索性研究 LEAP-005 试验是一项非随机、开放标签 II 期研究，对 32 名年龄≥18 岁/dMMR 且先前接受过奥沙利铂和伊立替康治疗的非 MSI-H 患者进行研究 [13]。结果显示，乐伐替尼联合派姆单抗的ORR可达22%，6个月PFS率为31%，6个月OS率为62%。III 期 LEAP-017 研究已启动，计划招募 434 名年龄≥18 岁、组织学/细胞学证实非 MSI-H/dMMR、不可切除或转移性 IV 期 mCRC 患者，随机 1:1 接受 联合治疗 或研究者选择的标准三线治疗（即 或 TAS-102）@>；主要终点是 OS，次要终点是 PFS、ORR 和缓解持续时间（of、DOR）等 [14] . 该研究目前正在招募中，如果获得阳性结果，

2 晚期结直肠癌靶向治疗的研究进展

2.1 V-Ki-ras2 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（V-Ki-ras 2 rat

, KRAS) G12C 突变：单独或与西妥昔单抗联合使用

KRAS 是一种致癌基因，KRAS 突变是西妥昔单抗疗效的负预测因子。KRAS G12C 是一种特殊的 KRAS 突变亚型，其中密码子 12 的甘氨酸被半胱氨酸取代。结直肠癌中 KRAS G12C 突变的发生率约为 3% 至 4% [15]。( ) 是 KRAS G12C 突变的特异性口服抑制剂。通过在非活动状态下不可逆地选择性结合 KRAS G12C，防止其发出细胞生长信号并导致癌细胞死亡 [16]。在今年的 ESMO 大会上，等。[17]关于单药或+西妥昔单抗联合治疗KRAS G12C突变晚期实体瘤的研究（-1研究）被纳入LBA。本研究为多队列I/II期研究，其中结直肠癌队列包括单药治疗组（46例）和+西妥昔单抗联合治疗组（32例）。动力学和临床抗肿瘤活性。初步研究结果表明，在KRAS G12C突变的mCRC中，单药表现出良好的临床活性，ORR高达22%，DCR高达87%；+西妥昔单抗联合组的数据更令人鼓舞，ORR高达43% %，DCR达到100%；单药和联合治疗均表现出良好的耐受性和安全性。目前正在进行的-10是一项III期随机对照试验，比较西妥昔单抗和/或方案在mCRC二线治疗中的疗效。单药和联合治疗均表现出良好的耐受性和安全性。目前正在进行的-10是一项III期随机对照试验，比较西妥昔单抗和/或方案在mCRC二线治疗中的疗效。单药和联合治疗均表现出良好的耐受性和安全性。目前正在进行的-10是一项III期随机对照试验，比较西妥昔单抗和/或方案在mCRC二线治疗中的疗效。

的 KRAS G12C 是一种付费上市药物，已上市 4 个月，销售额为 4500 万美元。，KRAS G12C在不同癌种中的发病率，非小细胞肺癌发病率最高为13.8%，原发部位不明癌3.5%，阑尾癌3. @k7@ >3% 和 3.2% 用于结直肠癌。每月以美元计价。

2.2 V-raf鼠肉瘤病毒癌基因同源物B（V-raf，BRAF）突变mCRC患者一线治疗：联合贝伐单抗vs联合西妥昔单抗

在mCRC患者中，BRAF突变率为5%～10%，其中以BRAF突变最为常见，约占90%，这种突变预示着患者的预后较差。尚无定论 [18-20]。在 2021 年 ASCO 年会上发表的 FIRE-4.5 研究比较了西妥昔单抗或贝伐单抗联合治疗先前未经治疗的 BRAF 突变 mCRC 患者的疗效。在此之前，一些回顾性研究和小样本研究表明，抗EGFR单克隆抗体联合应用表现出非常好的反应率[21-22]，因此在设计FIRE-4.5研究时，研究人员希望与贝伐单抗的组合相比， 的组合将 ORR 提高了 37.5%。但研究结果显示，ORR的主要终点为60.

2.3 姑息一线治疗：安罗替尼联合化疗

安罗替尼是我国自主研发的新型口服小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可强效抑制血管内皮生长因子受体（,）、血小板衍生生长因子受体（-,）、成纤维细胞生长因子受体（，FGFR）和c-KIT等靶点。今年 ESMO 大会上的两项中国研究报告了一项单组化疗联合安罗替尼治疗晚期一线 mCRC 患者的探索性研究。-C-001研究是一项开放标签、单臂、多中心II期研究，旨在评估安罗替尼联合一线治疗mCRC后安罗替尼单药维持治疗的疗效和安全性。研究的主要终点是 PFS，次要终点包括 ORR、DCR、DOR 和安全性。目前研究中的中位 PFS 尚未达到，17 名可评估的 mCRC 患者中有 9 名达到部分缓解（，PR），6 名疾病稳定（，SD），2 名疾病进展（，PD）；ORR 为 5 2.9%，DCR 达到 88.2%[24]。

-C-002研究是安罗替尼联合方案一线治疗晚期RAS/BRAF野生型结直肠癌的单臂、多中心II期临床研究。对于mCRC型患者，诱导治疗达到CR/PR/SD疗效后，采用安罗替尼联合卡培他滨进行维持治疗[25]。研究结果显示，30例患者中，1例达到完全缓解（ ，CR），22例为PR，5例为SD。ORR 为 76.7% (95%CI: 57.7%~90.1%), DCR 为 93.3% (95%CI: 7 7.9%~99.2%)，初步中位 PFS 达到 11.4 个月 (95%CI: 6.9~15.@ >9）. 基于以上研究成果，研究团队开展了一项随机、双盲、

3 结论

综上所述，2021年在晚期结直肠癌治疗领域，无论是免疫治疗还是靶向治疗，都会有很多临床研究进展。PD-1抑制剂单药治疗MSI-H/dMMR晚期结直肠癌一线治疗的地位不可动摇，已作为最高I类推荐写入CSCO指南。在单药PD-1的基础上添加是否能够锦上添花（如免疫联合免疫、免疫联合传统化疗±靶向治疗），还需等待8HW的公布和结果这两项 III 期研究；用于MSS/pMMR晚期大肠癌一线治疗，免疫联合传统化疗和/或靶向治疗取得初步效果，期待第三阶段研究的确认；免疫联合抗血管治疗在MSS/pMMR结直肠癌的后线治疗中显示出优势，等待III期随机对照研究LEAP-017研究的验证；KRAS G12C小分子抑制剂单用或与西妥昔单抗联用极大地提高了这些患者的疗效，目前二线姑息化疗的头对头III-10期研究正在进行中；对于BRAF突变结直肠癌患者的一线治疗，贝伐单抗联合用药优于西妥昔单抗联合用药，填补了此类患者一线治疗的空白；安罗替尼联合化疗在姑息一线治疗中前景看好。免疫联合抗血管治疗在MSS/pMMR结直肠癌的后线治疗中显示出优势，等待III期随机对照研究LEAP-017研究的验证；KRAS G12C小分子抑制剂单用或与西妥昔单抗联用极大地提高了这些患者的疗效，目前二线姑息化疗的头对头III-10期研究正在进行中；对于BRAF突变结直肠癌患者的一线治疗，贝伐单抗联合用药优于西妥昔单抗联合用药，填补了此类患者一线治疗的空白；安罗替尼联合化疗在姑息一线治疗中前景看好。免疫联合抗血管治疗在MSS/pMMR结直肠癌的后线治疗中显示出优势，等待III期随机对照研究LEAP-017研究的验证；KRAS G12C小分子抑制剂单用或与西妥昔单抗联用极大地提高了这些患者的疗效，目前二线姑息化疗的头对头III-10期研究正在进行中；对于BRAF突变结直肠癌患者的一线治疗，贝伐单抗联合用药优于西妥昔单抗联合用药，填补了此类患者一线治疗的空白；安罗替尼联合化疗在姑息一线治疗中前景看好。等待III期随机对照研究LEAP-017研究的验证；KRAS G12C小分子抑制剂单用或与西妥昔单抗联用极大地提高了这些患者的疗效，目前二线姑息化疗的头对头III-10期研究正在进行中；对于BRAF突变结直肠癌患者的一线治疗，贝伐单抗联合用药优于西妥昔单抗联合用药，填补了此类患者一线治疗的空白；安罗替尼联合化疗在姑息一线治疗中前景看好。等待III期随机对照研究LEAP-017研究的验证；KRAS G12C小分子抑制剂单用或与西妥昔单抗联用极大地提高了这些患者的疗效，目前二线姑息化疗的头对头III-10期研究正在进行中；对于BRAF突变结直肠癌患者的一线治疗，贝伐单抗联合用药优于西妥昔单抗联合用药，填补了此类患者一线治疗的空白；安罗替尼联合化疗在姑息一线治疗中前景看好。目前处于二线姑息治疗和化疗的头对头 III-10 期研究正在进行中；对于BRAF突变结直肠癌患者的一线治疗，贝伐单抗联合用药优于西妥昔单抗联合用药，填补了此类患者一线治疗的空白；安罗替尼联合化疗在姑息一线治疗中前景看好。目前处于二线姑息治疗和化疗的头对头 III-10 期研究正在进行中；对于BRAF突变结直肠癌患者的一线治疗，贝伐单抗联合用药优于西妥昔单抗联合用药，填补了此类患者一线治疗的空白；安罗替尼联合化疗在姑息一线治疗中前景看好。