EGFR靶向药物获得性耐药的原因及治疗方法

如果肺腺癌患者出现EGFR基因突变，那无疑是幸运的，因为有靶向药物可用，比如第一代靶向药物吉非替尼、厄洛替尼。然而，在使用这些靶向药物治疗一段时间后，不可避免地会出现耐药性（约 10-14 个月）。产生耐药的原因包括突变、MET基因扩增、HGF高表达、IGF表达上调。

由于这些耐药性的原因，还进行了一系列临床试验。不可逆抑制剂阿法替尼用于突变，但未能提高患者的总体生存率和 OS。该问题的最终解决方案是 ()，已批批。对于其他的耐药原因，可以想象的方式是联合靶向药物，比如联合MET抑制剂、HGF抑制剂等。但是由于这里涉及到多种药物的联合，耐药的原因也比较复杂。此外，副作用和阻力由于可接受性、经济状况等因素，前景并不十分乐观。

图：EGFR靶向药物获得性耐药机制

本期文章，我们来看一个癌症度数和大家的案例： 厄洛替尼（特罗凯）治疗获得性耐药后，化疗后两次成功逆转，再次使用特罗凯有效。无疑是非常激动人心的，不仅为后续的靶向药物争取时间，而且第一代EGFR靶向药物的逆转，肿瘤细胞的基因突变可能更简单，不会像后者的目标。对药物组合产生耐药后，肿瘤的异质性和突变谱一发不可收拾。

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2005年11月，一名64岁的女性患者被诊断为肺腺癌。患者不是吸烟者。诊断时的分期是，因为是早期阶段，患者接受了右中肺叶切除术和淋巴结清扫术。

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2007年11月发现椎骨有转移灶，肺部多发转移灶。患者当时没有接受基因检测，出于经济原因拒绝使用培美曲塞。患者每三周接受一次顺铂联合吉西他滨化疗，共6个周期。同时进行放射治疗，影像学评估稳定（SD）。

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2009年7月患者感觉右侧胸痛，CT示右侧胸膜转移。基因检测确定这是EGFR基因第19外显子的缺失突变。于是开始每天服用标准剂量的厄洛替尼。病灶明显缩小（见下图红圈），但11个月后出现耐药性。特罗凯的治疗被终止。

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由于患者不耐受，化疗方案中放弃了多西他赛，患者接受了2个周期的吉西他滨化疗，化疗方案之间间隔3周。CT显示化疗后肿瘤病灶缩小，CT图像如下图所示。

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6个月后，肿瘤再次进展，患者再次开始使用特罗凯。3个月后，CT显示患者治疗有效。见下图中的红圈。特罗凯的第二次使用减少了胸膜病变。重新激活特罗凯8个月后，病情再次恶化，特罗凯停牌。

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患者每 3 周用吉西他滨恢复化疗。但患者因副作用拒绝继续化疗。化疗作为最后的手段在 1 个月后重新进展。恢复标准剂量的特罗凯（每日），令人惊讶的是，2 个月后肿瘤再次缩小。见下文，在第三次使用特罗凯时，胸膜病变几乎完全消失。

这名患者在厄洛替尼（特罗凯）早期存活了5年，两种耐药被吉西他滨化疗逆转，返回特罗凯。

研究人员回顾了 EGFR 靶向药物在耐药后有效重复使用的案例，发现存在一些先决条件。

看完文章，癌症程度和你一样，有个疑问，就是为什么靶向治疗有进展，给靶向药放假，暂停使用，用化疗或放疗缓冲一下。一段时间后，抗药性的靶向药物再次发挥作用。为什么？这里有几种解释。

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由于肿瘤的异质性，只有一些癌细胞可能最初是 EGFR 突变的并对厄洛替尼敏感。化疗和放疗改变了对靶向药物敏感和耐药的细胞分布。

突变是对第一代靶向药物产生耐药性的主要原因，但与没有突变的癌细胞相比，有突变的癌细胞生长速度相对较慢。因此，去除靶向药物的选择压力后，对靶向药物敏感的肿瘤细胞生长得更快，但这会导致靶向药物在一段时间后有效地重新敏化。

即使在转化为小细胞亚型后，仍发现一小部分癌细胞对 EGFR 靶向药物仍然敏感。靶向药物撤出后，敏感的癌细胞会迅速生长，部分患者也会出现不适。因此，有时即使药物耐药，靶向药和化疗同时使用，然后靶向药逐渐退出。.

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基因突变改变。比如突变出现了，但是如果停止靶向药物，那些携带突变的癌细胞就会逐渐丢失。进行再治疗时取得了良好的效果。

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化疗会攻击肿瘤的干细胞。癌症干细胞在 EGFR 靶向治疗期间增加。化学疗法或放射疗法可以去除一些癌症干细胞，并且在使用靶向药物时它们可以重新有效。

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低氧环境使EGFR突变的患者对吉非替尼产生耐药性。化学疗法和放射疗法可以改善这些缺氧环境，并有助于提高靶向药物的有效性。

这些解释都有一定的道理，而现实可能是所有这些原因都是可能的。但总而言之，这个案例给了大家一个鼓励，就是在第一代靶向药物耐药后，放化疗之间的间隔让厄洛替尼复敏都有效。

在这种情况下，由于患者不想进行第二次穿刺，组织样本的缺乏导致无法及时获得样本进行基因检测。因此，我们无法获得患者病灶中基因突变的分子水平如何在不同治疗阶段发生变化。

目前，如果患者想接受这个间隔化疗，重新开始靶向复敏尝试，最好在这个过程中使用基因检测。例如，只能使用血液样本，而数字 PCR 可以单独用于检测突变。这将有助于在整个治疗过程中做出决策。

我们经常会遇到靶向耐药后的情况，这时候我们应该怎么办？尤其是耐药（）之后，耐药机制非常复杂，靶向治疗措施不多。这里我们在这个案例中看到，第一代靶向药耐药后，没有立即使用第三代靶向药，而是使用了吉西他滨化疗，从而使用了第一代靶向药厄洛替尼。三次，非常鼓舞人心。

这直接提醒大家，如果第一代靶向药能做到：靶向治疗耐药-间隔化疗-靶向治疗复敏有效，那么第一代能不能尽量做到一代后再试试这个策略靶向药物的抗药性为后续靶向治疗争取时间。如果您对这个问题有自己的看法，请在本帖下方留言交流。

参考：

滕飞飞等人，作者：& 15:2, 172–177; 2014