FDA批准的与贝伐单抗在卵巢癌一线治疗后维持疗法的适应症

FDA 批准的在卵巢癌一线治疗后使用贝伐单抗维持治疗的适应症不一定是从 NCCN 指南中复制的，而且 NCCN 的建议可能并不总是在 FDA 批准的说明中找到。欲了解更多信息，今年早些时候更新的 NCCN 卵巢癌指南的讨论部分不会让人失望。

2021 年 1 月 12 日，NCCN 更新。本次更新仅涵盖指南的讨论部分，仅关注上皮性卵巢癌。讨论版最后一次更新是在2017年11月11日，更新的版本列为2.2020，是2020年的第二个版本，没有标注为2021年的新版本。作者推测那是因为指南没有更新内容。但笔者认为，对上皮性卵巢癌的讨论，对于近年来这类卵巢癌诊治中备受关注的诸多问题，已经做出了很大努力。例如，一线治疗后如何选择PARP抑制剂或贝伐单抗进行维持治疗。虽然这个话题，不管是在国内还是国外，都有很多的说客，而且文章也是汗流浃背。NCCN指南的声明还是有指导意义的，应该算是2021年的一个新观点。另外，更新内容，标题为2.2020, NCCN in，于2月1日发表， J Natl Canc Netw 杂志 2021 年期。也是本文的主要参考资料。

一线化疗后的选择

初始治疗后（例如，手术后化疗），患者应接受定期临床重新评估。对于诊断时为Ⅰ期疾病且无新发征象的患者，建议进行随访观察（OV-4流程图，略）。监测/随访部分有观察期间监测的建议（OV-6 流程图；可用）。

对于诊断时患有 II-IV 期疾病的患者，手术和化疗后的选择取决于这些干预措施的成功与否。这些患者应根据临床指征进行影像学评估，以确定残留疾病或进展的程度，并筛查新的转移灶。成像应包括胸部/腹部/盆腔 CT、MRI、PET/CT 或 PET（颅底至大腿中部）。

二线治疗应用于初始治疗期间疾病持续或进展的患者（参见 OV-7 中的“耐药性疾病或复发治疗”和“复发性疾病”）。

对于晚期（II-IV期）疾病患者，在初始治疗（手术加化疗）后，临床完全缓解（即完全缓解[CR]，定义为没有明确的疾病证据）、部分缓解（即部分缓解[ PR]）或疾病稳定，推荐的选择取决于反应程度和接受的主要化疗类型（OV-5算法，省略）。随着临床试验新数据的发布，这些建议最近已多次修订，并在表 10、11 和 12 中进行了总结。最近的数据及其对建议的影响将在后面的章节中讨论。

贝伐单抗维持治疗

正如 NCCN 指南“一线治疗中的贝伐单抗”中所述，III 期和试验的结果支持单药贝伐单抗维持治疗在这些试验中使用（并由 NCCN 推荐）卡铂/卡铂。接受紫杉醇/贝伐单抗方案之一的术后化疗并出现反应或疾病稳定的患者。基于这些结果，贝伐单抗单药治疗是 II-IV 期疾病患者的推荐选择，这些患者在手术初始治疗和一线推荐的含贝伐单抗方案之一后达到 CR/PR。然而，正如后续试验表明具有 /2 突变的个体受益于 PARP 抑制剂，如后所述，不再建议对这些患者进行贝伐单抗治疗，但仍建议将其作为野生型或未知 /2 突变状态的第一步。（推荐的含贝伐单抗的一线化疗方案后的 CR/PR），因为这些患者的 PARP 抑制剂选择较少（参见 OV-5 算法，省略）。

初始化疗后PARP抑制剂维持治疗

几种 PARP（聚 ADP 核糖聚合酶）抑制剂已在复发性卵巢癌中显示出活性，并被 FDA 批准用于卵巢癌的多种适应症（总结于表 13），相应的建议可见于“初始治疗后：维持治疗”（OV-5 算法，省略）、“持续性或复发性疾病的治疗”（OV-7，可在 ）和“全身治疗原则：上皮性卵巢（包括 LCOC）/输卵管/原发性的可接受的复发性治疗腹膜癌”（OV-C7 和 8/10，可在 NCCN 指南中找到）。

最近，几项 III 期双盲随机试验已经检查了 PARP 抑制剂作为一线化疗的维持治疗，用于新诊断、组织学证实、FIGO III-IV 期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的患者。表 11 总结了这些试验中患者群体的特征，表 10 和表 12 总结了疗效和安全性结果。

奥拉帕尼单药治疗

SOLO-1 试验表明，与安慰剂相比，单药奥拉帕尼作为维持治疗显着改善了一线含铂化疗的种系或谱系/2 突变患者的 PFS（表 10） . 进展或死亡风险降低 70%，安慰剂的中位 PFS（自随机化后）为 13.8 个月，而奥拉帕尼的中位 PFS 在中位随访 41 个月后仍未达到； OS 数据也不成熟（作者注，2020 年 ESMO 会议上提供的数据）。随后的亚组分析结果表明，无论 BRCA 突变类型（和）如何，PFS 获益都是显着的。基于 SOLO-1 的结果，NCCN 指南使用奥拉帕尼单药作为维持方案，用于在完成包括手术和铂类化疗在内的初始治疗后达到 CR 或 PR 的 /2 突变患者（表 14）.

SOLO-1 排除了接受贝伐单抗作为初始全身治疗一部分的患者，因此在初始化疗/贝伐单抗治疗后单药奥拉帕尼的疗效尚不清楚。尽管如此，许多亚组分析表明，奥拉帕尼的益处是巨大而显着的。值得注意的是，奥拉帕尼维持治疗对 PFS 的影响（70% 改善；表 10） 远大于在前期和维持治疗中加入贝伐单抗的报道效果）对 PFS 的影响（

奥拉帕尼加贝伐单抗

III期双盲随机1试验显示，当贝伐单抗维持治疗中加入奥拉帕尼（与安慰剂相比）时，一线铂类患者的PFS（HR，0.59）显着改善在接受紫杉烷化疗加贝伐单抗治疗晚期疾病后达到 CR 或 PR（表 10）。与 SOLO-1 不同，-1 包括有和没有 /2 突变的患者）亚组分析表明，与SOLO-1 试验，使用奥拉帕尼维持治疗可将 /2 突变患者的进展或死亡风险降低约 70%（表 10）。随后的一项子分析发现，将奥拉帕尼添加至无论 BRCA 突变类型如何，贝伐单抗维持治疗相似且显着。基于这些结果，对于在完成含贝伐单抗的一线治疗后达到 CR/PR 的患者，贝伐单抗加奥拉帕尼维持治疗是 1 类选择，在这种情况下，单药贝伐单抗作为维持治疗选择被取消。

-1 还表明，在贝伐单抗维持治疗中添加奥拉帕尼导致 /2 野生型或未知类型的 PFS 改善较小但仍然显着（表 10）。由于这种影响，NCCN 指南推荐奥拉帕尼加贝伐单抗联合贝伐单抗和单药贝伐单抗作为2A类维持方案用于/2野生型或未知突变状态，完成一线铂类化疗/贝伐单抗单克隆抗体联合治疗后达到CR或PR状态的患者（表14）。

在 -1 中，没有/2 突变的群体根据 CDx（遗传实验室）的结果进一步细分，CDx 是一种专有的肿瘤组织分析，使用多种分子测试结合多种指标（[LOH] 的杂合性丢失、端粒等位基因失衡和大规模状态转换以确定基因组不稳定性评分 (GIS)，它是同源重组缺陷存在或不存在的替代指标 ()。使用 42 点的 GIS 阈值定义同源重组缺陷状态。

同源重组缺陷状态可提供有关 PARP 抑制剂治疗获益程度的信息（2B 类）。-1 的操作系统结果不成熟。

尼拉帕尼单药治疗

与 单药治疗的 SOLO-1 结果相似，该试验表明单药尼拉帕尼（与安慰剂相比）作为维持治疗在一线铂类化疗的 CR/PR/2 突变患者中实现了 PFS 基于这些结果， NCCN 指南推荐单药尼拉帕尼作为已完成包括手术和铂类治疗/2 突变在内的一线治疗的患者的维持方案（表 10））。14）。可能不包括许多以前接受过贝伐单抗作为初始全身治疗一部分的患者，因此对于 /2 突变体，尼拉帕尼维持治疗是那些以铂类为基础但不使用贝伐单抗的一线化疗患者的 1 类选择和 2A 类的选择接受贝伐单抗和一线铂类化疗的患者（表 1<

与 SOLO-1 不同，/2 突变的存在不是试验纳入标准的一部分。包括在 /2 中没有有害突变的患者，结果显示尼拉帕尼（与安慰剂相比）在人群中的 PFS 显着改善。亚组分析表明，对于没有 /2 突变的人（HR，0.71 [95% CI，0.58-0.88]），它仍然显着，尽管影响的幅度很大似乎低于 /2 突变患者（表 10）。基于这些结果，NCCN 指南推荐单药尼拉帕尼作为 /2 野生型或未知患者的维持治疗选择，只要初始铂类化疗（不包括贝伐单抗的 CR 或 PR（表 14））），

与 -1 一样，没有 /2 突变的患者组根据使用 GIS 42 ( Lab) 的阈值进一步细分为同源重组缺陷和正常。结果显示，尼拉帕尼的PFS效应（相对于安慰剂）在较小的同源重组缺陷和无/2突变的患者亚组中仍然显着，在同源重组正常的亚组中仍然显着（表1<@@0），具有更小的趋势。由于这些结果，NCCN 团队选择包括以下与尼拉帕尼维持治疗相关的脚注：在没有 /2 突变的情况下，同源重组缺陷状态可能提供关于 PARP 的信息 关于抑制剂治疗获益程度的信息（2B 类）。

中期分析的 OS 数据已报告（表 10），但从这些结果中得出结论还为时过早。

维拉帕利

III 期研究的设计与贝伐单抗试验相似，检查了在一线化疗期间添加维拉帕尼并在化疗完成后将其作为后续单药维持的效果。患者在接受维持治疗之前不需要达到 CR/PR；只有一线全身治疗（6个周期）没有进展并且没有限制性毒性。结果显示，一线化疗期间加用维拉帕尼与单独化疗相比并没有显着改善PFS，而在一线化疗和维持治疗期间接受维拉帕尼的患者与单独化疗相比PFS显着改善（一线全身治疗）。和安慰剂维持治疗；表 10）。

PARP 抑制剂的安全性

表 12 总结了四项 III 期试验的关键安全性数据，这些试验检查了 PARP 抑制剂治疗作为一线全身治疗的维持。在所有试验中，维持 PARP 抑制剂与一些常见的非血液 AES（不良事件）的发生率较高相关，例如疲劳/虚弱、恶心和呕吐（表 12）。这些非血液 AES 往往是低级别且很少导致研究药物停药。PARP 抑制剂治疗还与某些血液学 AE 的风险增加有关，例如贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症（表 12）。血液学 AES 是最常见的高级别 AES（≥ 3 级）和研究药物因毒性而停药的最常见原因。虽然罕见（≤ 2%），PARP 抑制剂治疗也与骨髓增生异常综合征或髓性白血病的急性风险相关，并在 FDA 标签中提到（ ）。贝伐单抗与高血压风险相关；在 -1 试验中，高血压是两组常见的 AE 和常见的高级别 AE，虽然没有导致停药。在所有试验中，与安慰剂相比，单药 PARP 抑制剂维持治疗的高级别 AE（≥ 级）的发生率更高。然而，在-1级，≥3级不良事件的发生率较高，发生率组间差异仅很小（表12），每组发生31%的严重AES，提示贝伐单抗使用和不使用奥拉帕尼治疗高级别/重度 AES 的维持治疗在所有试验中的风险相似，包括 -1、

在 SOLO-1、-1、 和试验中，治疗组之间在相关 QOL 测量中没有统计学上的显着差异。

FDA 批准的一线治疗后维持治疗的适应症

尽管三种 PARP 抑制剂（奥拉帕尼、卢卡帕尼和尼拉帕尼）被批准用于在铂类化疗后复发性疾病的特定 CR 或 PR 患者的单药维持治疗，但奥拉帕尼、尼拉帕尼和拉帕尼和奥拉帕尼加贝伐单抗是目前唯一的FDA 批准的 PARP 抑制剂方案用于对一线化疗有反应的新诊断晚期疾病患者的维持治疗（表 13）。美国 FDA 批准的适应症）适用于晚期上皮性卵巢、输卵管或对一线铂类化疗有完全或部分反应的原发性腹膜癌（表 13）。适应症仅限于具有有害或疑似有害 BRCA 突变的患者，在这种情况下，FDA'贝伐单抗加奥拉帕尼的适应症仅限于具有同源重组缺陷的患者，如 FDA 批准的有害或疑似有害 BRCA 定义突变和/或遗传不稳定性的伴随诊断测试。维拉帕尼目前未经 FDA 批准。

FDA 批准贝伐单抗单药治疗作为 III-IV 期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的维持治疗，采用手术切除和卡铂/紫杉醇/贝伐单抗联合治疗（表 13）.

NCCN 初始化疗后维持治疗的建议

对于已完成初次手术和全身治疗的患者，表 14 总结了 NCCN 为已完成初次治疗的患者推荐的管理方案，包括维持治疗方案。推荐的选择取决于疾病阶段、用于初始全身治疗的药物、对初始治疗的反应和/2突变状态。对于维持方案，表 14 还列出了 NCCN 推荐的与 FDA 批准的适应症一致的选项，以及与 FDA 批准的适应症一致但在 NCCN 指南中不推荐的选项。NCCN 建议与 FDA 批准的适应症之间的差异以黄色突出显示。表 14 展示了提供数据以支持维护方案的试验。如表 14 所示，

1）FDA 批准的贝伐单抗维持适应症仅限于 III-IV 期疾病患者，NCCN 指南也将其作为 II 期疾病的一种选择。其基本原理在“选择维持治疗的患者，疾病分期”中讨论。

2）FDA批准的贝伐单抗的维持适应症不一定要满足/2突变状态等要求。相比之下，NCCN 指南对单药贝伐单抗的维持仅限于没有 /2 突变的患者。其基本原理在“奥拉帕尼加贝伐单抗”中讨论。

3）FDA 批准的奥拉帕尼/贝伐单抗联合维持治疗的适应症并没有规定患者必须在之前接受贝伐单抗治疗，并且 NCCN 指南将此选项限制在患者之前接受贝伐单抗治疗，因为没有前瞻性随机试验数据表明贝伐单抗维持对未接受贝伐单抗联合铂类化疗的患者提供任何临床益处。

4）FDA 批准的奥拉帕尼/贝伐单抗联合维持治疗的适应症仅限于具有/2 突变或基因组不稳定的患者，可能基于-1 中的亚组分析结果，表明同源重组缺陷患者确实不能从 PFS 中受益。NCCN 指南建议将奥拉帕尼/贝伐单抗联合维持治疗作为一种选择，无论同源重组缺陷状态如何，选择关注在没有上述 /2 突变的较大亚组中观察到的 PFS 益处（同源重组缺陷状态没有进一步细分）。

5）FDA 批准的尼拉帕尼维持适应症不受 /2 突变状态或贝伐单抗是否与铂类化疗联合使用的限制。然而，在 NCCN 指南中，对于接受贝伐单抗作为初始治疗一部分的患者，尼拉帕尼仅是 /2 突变患者的维持治疗选择。基本原理在“ ”中描述。

在确定患者是否是一线治疗后维持治疗的候选者并在推荐的维持方案中进行选择时，重要的是要考虑参与支持维持方案的试验的患者人群的纳入标准和特征。以下部分描述了选择维持治疗时应考虑的问题。（待续）