初治突变的患者，奥希替尼的CNS疗效如何？|JCO

研究表明，在晚期 EGFR 突变患者中，与标准 EGFR TKI 相比，一线奥希替尼可显着降低疾病进展风险。中枢神经系统 (CNS) 是晚期转移的常见部位。临床前研究表明，奥希替尼比第一代或第二代 EGFR TKI 更能穿透血脑屏障。研究表明，奥希替尼在治疗有突变和中枢神经系统转移的患者中表现出更好的颅内疗效。那么奥希替尼对EGFR突变患者首次治疗的中枢神经系统疗效如何？近期，该研究的颅内疗效数据发表在JCO杂志上。

背景

中枢神经系统转移在晚期患者中非常常见，严重影响患者的生存和生活质量。对于晚期 EGFR 突变的患者，与化疗相比，第一代或第二代 EGFR-TKI 治疗可以降低 CNS 进展的风险。然而，第一代或第二代EGFR TKI在中枢神经系统中的疗效有限，临床前和临床研究均表明难以穿透血脑屏障，使中枢神经系统成为转移病灶的避风港。此外，在接受 EGFR-TKI 治疗的患者中，CNS 是治疗进展的常见部位。与野生型患者相比，EGFR突变患者的生存期更长，即使接受EGFR TKI治疗，也有高达40%的患者会在整个疾病期间发生CNS转移。因此，探索可改善中枢神经系统疾病控制的治疗策略极为重要。

奥希替尼是一种潜在的、口服的、不可逆的 EGFR-TKI，选择性地作用于 EGFR 敏感突变和突变，并已被批准用于 EGFR-TKI 治疗进展后发生突变的晚期患者。临床前研究表明，奥希替尼可以有效地穿过非人类灵长类动物的大脑，导致比吉非替尼或厄洛替尼更好的中枢神经系统暴露。此外，在EGFR-TKI耐药后EGFR突变的患者中也观察到奥希替尼的CNS疗效：在两项II期汇总分析和研究中，CNS ORR分别为54%和70%。

III 期随机、双盲研究比较了奥希替尼与标准 EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）在 EGFR 突变（或突变）患者一线治疗中的作用。结果显示，奥希替尼组的中位PFS明显优于标准EGFR-TKI（18.9 vs 10.2个月，HR0.46；P

方法

本研究是在研究设计时建立的探索性分析。研究分层因素包括 EGFR 突变状态 (OR) 和种族，所有患者按 1:1 随机分配接受奥希替尼或标准 EGFR-TKI。在所有入组患者中，只有已知或疑似 CNS 转移的患者才需要基线 MRI 或 CT。基线时具有可测量和/或不可测量脑转移的患者被纳入由 BICR 评估的 CNS 疗效分析。不排除有脑膜转移的患者，但是，脑膜转移包括在非靶病变中。对于 CNS 转移患者，治疗期间的随访与总体评估一致，前 18 个月每 6 周复查一次，之后每 12 周复查一次，直至疾病进展。研究人群包括无症状或稳定的 CNS 转移患者；对于有症状或不稳定中枢神经系统转移的患者，需在完成局部治疗和激素治疗2周以上且病情稳定后才能入组。在建立的CNS分析中，主要评价指标为CNS PFS，其他指标包括CNS ORR、CNS DOR、CNS DCR、CNS肿瘤缩小和竞争性CNS进展风险分析。使用标准评估中枢神经系统功效。研究人群根据脑转移是否可测量进行细分： CNS 全分析集 (cFAS) - 具有至少 ≥ 1 个可测量和/或不可测量的 CNS 转移的患者； CNS 可评估反应集 (cEFR) - 仅包括≥1 个可测量 CNS 转移的患者。

图1.招生流程图

结果

在随机分配到该研究的 556 名患者中，200 名 (36%) 接受了基线 CNS 成像，其中 128 名参加了 cFAS（奥希替尼组和标准 EGFR-TKI 组分别为 61 名和 67 名）病例，41 名患者被纳入 cEFR（奥希替尼组和标准 EGFR-TKI 组分别为 22 和 19），如下图 1 所示。标准 EGFR-TKI 组患者的基线 CNS 靶病变大小在数值上大于奥希替尼组，分别为 29 mm 和 16 mm，因为标准 EGFR-TKI 组中的 3 名患者在基线时具有更大的总体 CNS 靶病变直径具有 1-3 个 CNS 病变的患者比例相当，奥希替尼组为 77%，标准 EGFR-TKI 组为 73%。 7 例患者的影像学检测提示脑膜转移，奥希替尼组 5 例，标准 EGFR-TKI 组 2 例。两组的基线特征平衡且与总体人群特征相似，见表1.两组的分层因素大多平衡，尽管奥希替尼组的亚洲患者比例高于标准EGFR -TKI 组。奥希替尼组和标准 EGFR-TKI 组分别有 15 名 (25%) 和 16 名 (24%) 患者接受过脑部放疗，均在入组后 6 个月内接受过脑部放疗。

表格1.本次分析中患者的基线特征

CNS PFS 和进展风险：在研究中，奥希替尼组全身 PFS 的中位随访时间为 15 个月，标准 EGFR-TKI 组为 9.7 个月； CNS PFS 随访两组分别为12.4 个月和7.0 个月。在cFAS中，奥希替尼组和标准EGFR-TKI组的中位CNS PFS尚未达到，分别为13.9个月，如下表2和图2A所示，差异有统计学意义，HR 0.48; P=0.014。奥希替尼组和标准 EGFR-TKI 组的 CNS 进展率分别为 20% 和 39%。由于新的 CNS 病变导致 CNS 进展的患者比例分别为 12% 和 30%。根据竞争风险分析，预计 6 个月的 CNS 进展，奥希替尼组和标准 EGFR-TKI 组分别为 5% 和 18%；预期 12 个月 CNS 进展，奥希替尼组和标准 EGFR-TKI 组 TKI 组分别为 8% 和 24%，如下图 2C 所示。

表格2.CNS PFS和CNS进展原因分析

图 2A。 cFAS，对比； 2B。 cEFR，对比度； 2C。累积中枢神经系统进展率

CNS疗效：cFAS中，奥希替尼组和标准EGFR-TKI组的CNS ORR分别为66%和43%，OR=2.5； P=0.011。 cEFR中，奥希替尼组和标准EGFR-TKI组的CNS ORR分别为91%和68%，OR=4.6； P=0.066。奥希替尼组23%的患者达到CR，而标准EGFR-TKI组没有患者达到CR，见小表3. 无论患者是否接受过脑部放疗，均观察吸氧情况西替尼如下图3.奥希替尼组5例疑似脑转移，4例完全缓解，1例影像学非CR非PD，如下表4.

表3.奥希替尼与标准EGFR-TKI的CNS疗效

表4.对脑膜转移患者的疗效

在 cEFR 中，奥希替尼组和标准 EGFR-TKI 组的 CNS DOR 为 15.2 vs 18.7 个月，见表 3，图 2B； CNS DCR 分别为 95% 和 89%，无显着差异。两组最佳CNS靶病灶相对基线的中位缩小率分别为-64%和-45%，如下图3.

图3.中枢神经系统靶病灶从基线的最佳疗效，A为奥希替尼组，B为标准EGFR-TKI治疗组

结论与讨论

在晚期 EGFR 突变和 CNS 转移的患者中，与标准 EGFR-TKI 治疗相比，奥希替尼在 CNS PFS 方面表现出显着更长且具有临床意义的延迟，将 CNS 进展的风险降低了 52%。研究结果与所研究的总体人群的 PFS 分析一致。此外，奥希替尼组的CNS进展率也显着低于标准EGFR-TKI组。两组中枢神经系统均以新病灶为主，奥希替尼组新病灶明显少于标准EGFR TKI治疗。组。

参考文献

CNS 与 EGFR-非细胞肺有关。 201 年 2 月 28 日8.