美国贝伐珠单抗在晚期非小细胞肺癌一线治疗中的证据

贝伐单抗一线治疗晚期非小细胞肺癌的证据 CLC 编号：R734.1；R979.19 文献编号：A 文章编号：1006-1533(2012)01-0021-04 对于晚期非小细胞肺癌()患者，含铂双药化疗是传统的标准一线治疗，化疗药物对非小细胞肺癌的疗效进入平台期[1]。贝伐单抗、西妥昔单抗、吉非替尼、厄洛替尼等具有靶向性和非特异性，具有细胞毒性的特点，已被证明能显着提高非小细胞肺癌患者的生存率。贝伐单抗（）是一种重组人源化单克隆IgG1抗体，与血管内皮生长因子（VEGF）高亲和力结合，通过抑制新血管的形成，减少血液供应、氧气供应和其他营养物质供应来抑制肿瘤生长肿瘤[1]。该药于2004年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于晚期结直肠癌的一线治疗，成为首个临床使用的靶向VEGF药物。作为全球首个获批上市的抗血管生成单克隆抗体药物，贝伐单抗已陆续在全球市场获批。用于晚期大肠癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、恶性胶质瘤等，患者已用于50多个阶段的非小细胞肺癌治疗领域。多项临床研究结果证实，贝伐单抗联合化疗可延长治疗周期。晚期非小细胞肺癌患者的总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS)，并且耐受性良好。

其与化疗联合已成为晚期非小细胞肺癌的标准一线方案之一。本文就贝伐单抗在晚期非小细胞肺癌一线治疗中的进展进行综述。一线联合化疗的临床前研究模型表明，贝伐单抗可以从不同肿瘤的一线联合化疗中获益[2-4]。在皮下人肺癌（Calu-6 细胞系）的动物模型中，与任一单一药物的活性相比，抗 VEGF 药物与顺铂联合的生物活性显着增加。1998年，公司启动了一项II期临床试验（研究），以评估贝伐单抗在新诊断的IIIb/IV期或复发患者中的疗效[5]。在这项研究中，

值得注意的是，在 III 期临床试验中，所有组患者的中位生存期均高于卡铂和紫杉醇的 8 个月中位生存期。对照组中出乎意料的长中位总生存期（14.9 个月）可能部分是由于 59% 的患者与 Bv15 交叉。在 7.5 mg/kg q3w 贝伐单抗组中，IV 期主要鳞状细胞癌患者的比例较高，这可能导致反应较差（11. 6 个月）。安全性结果显示，6 名患者（9%）发生咯血，4 人死亡。其中 5 例发生在 Bv7.5 耐药治疗之外，只有鳞状细胞癌（4/6 例）被确定为危险因素。这一结果导致具有鳞状细胞组织学亚型的肺癌患者被排除在临床试验之外。根据研究结果，ECOG 于 2001 年对 878 名晚期或复发性 IIIB/IV 期患者发起了一项随机 II/III 期临床研究（研究）[6]。该研究排除了鳞状细胞癌患者。纳入的患者被随机分配接受 200 mg/m2 紫杉醇和卡铂 (AUC=6）) 单独化疗和化疗 + 贝伐单抗 (15 mg/kg q3w)。6个周期的治疗后，贝伐单抗+化疗组的患者继续接受贝伐单抗单药治疗，直至确认疾病进展或出现无法耐受的毒性。ECOG 于 2001 年对 878 名晚期或复发性 IIIB/IV 期患者发起了一项随机 II/III 期临床研究（研究）[6]。该研究排除了鳞状细胞癌患者。纳入的患者被随机分配接受 200 mg/m2 紫杉醇和卡铂 (AUC=6）) 单独化疗和化疗 + 贝伐单抗 (15 mg/kg q3w)。6个周期的治疗后，贝伐单抗+化疗组的患者继续接受贝伐单抗单药治疗，直至确认疾病进展或出现无法耐受的毒性。ECOG 于 2001 年对 878 名晚期或复发性 IIIB/IV 期患者发起了一项随机 II/III 期临床研究（研究）[6]。该研究排除了鳞状细胞癌患者。纳入的患者被随机分配接受 200 mg/m2 紫杉醇和卡铂 (AUC=6）) 单独化疗和化疗 + 贝伐单抗 (15 mg/kg q3w)。6个周期的治疗后，贝伐单抗+化疗组的患者继续接受贝伐单抗单药治疗，直至确认疾病进展或出现无法耐受的毒性。

主要终点是 OS。研究结果表明，贝伐单抗组的 OS（12.3 vs 10.3 个月）在临床和统计学上显着延长。癌症患者的生存时间为14.2个月。与对照组相比，无进展生存期和缓解率均具有统计学意义。安全性结果显示，与贝伐单抗相关的主要显着风险是 3 级出血事件的增加（4.4% 与对照组中的1.1%）。在前 56 名接受 Bv15+PCb 治疗的患者中发生致命的咯血事件后，有肉眼咯血病史的患者随后被排除在本研究之外。最常见的不良事件是肺源性的，但也发生了其他 3 级出血事件，包括胃肠道出血（1.2%）、中枢神经系统出血（0.7%）和鼻出血（0.7%）。@0.7%）。一项回顾性分析检查了可能预测早发性严重肺出血的临床和影像学危险因素，包括：病变位置、是否存在空洞、肿瘤大小、血管受累、支气管内病变的存在和胸腔内病变的数量。在贝伐单抗治疗组中，其他高级别非出血性事件包括血栓栓塞、高血压和蛋白尿。总体而言，贝伐单抗+卡铂和紫杉醇方案耐受性良好，在ECOG 4599研究中，所有接受贝伐单抗治疗的非鳞状患者的中位生存期亚组分析显示，腺癌患者的生存时间进一步达到1<

2006年10月，FDA批准贝伐单抗联合紫杉醇和卡铂化疗用于晚期非鳞状细胞癌患者的一线治疗。IIIb/IV 期患者联合化疗（顺铂和吉西他滨）的临床疗效 [7]。在这项研究中，患者被随机分配接受顺铂 80 mg/m2/m2（最多 6 个周期）+ 贝伐单抗 7.5 mg/kg（n=345） 和 15 mg/kg（n =351） 或安慰剂 (n=347）) 每 3 周一次，直至疾病进展。需要注意的是，该研究没有足够的信心确认任一剂量。 ) 化疗导致 PFS 在临床和统计学上显着改善。添加贝伐单抗后客观缓解率 (ORR) 也有所提高。然而，

这留下了操作系统分析的不受控制的元素。当贝伐单抗与 CG 化疗联合使用时，安全性是根据每种成分的已知毒性预测的。在比较两种剂量的贝伐单抗时，15 mg/kg q3w 的高血压、咯血、鼻出血、深静脉血栓形成和头痛的发生率高于 7.5 mg/kg q3w (SAiL) 研究是一项多中心、开放的研究标签，非安慰剂对照的国际临床试验 [8]，进行这项研究是为了在更广泛的患者群体中获得额外的安全性和有效性数据。根据研究者的判断，贝伐单抗每周一次（7.5 mg/kg q3w 和 15 mg/kg q3w）与标准一线化疗联合给药（根据批准的国家处方信息）。然而，中国的一项特殊计划修正案建议只有 Bv15 PCB 可以组合使用。共有来自 39 个国家的 2 252 名患者 [意向治疗 (ITT) 人群 2 212 名患者] 入组，其中 201 名患者来自中国大陆。中国患者和整个研究人群的安全性结果大体相似。两组的不良事件 (AE) 发生率相似，但中国亚组的严重不良事件 (SAE) 和因 AE 退出试验的发生率较低。关于特定的不良事件，中国亚组的动脉和/或静脉血栓栓塞发生率与整个 SAiL 研究人群相似或更低。共有来自 39 个国家的 2 252 名患者 [意向治疗 (ITT) 人群 2 212 名患者] 入组，其中 201 名患者来自中国大陆。中国患者和整个研究人群的安全性结果大体相似。两组的不良事件 (AE) 发生率相似，但中国亚组的严重不良事件 (SAE) 和因 AE 退出试验的发生率较低。关于特定的不良事件，中国亚组的动脉和/或静脉血栓栓塞发生率与整个 SAiL 研究人群相似或更低。共有来自 39 个国家的 2 252 名患者 [意向治疗 (ITT) 人群 2 212 名患者] 入组，其中 201 名患者来自中国大陆。中国患者和整个研究人群的安全性结果大体相似。两组的不良事件 (AE) 发生率相似，但中国亚组的严重不良事件 (SAE) 和因 AE 退出试验的发生率较低。关于特定的不良事件，中国亚组的动脉和/或静脉血栓栓塞发生率与整个 SAiL 研究人群相似或更低。两组的不良事件 (AE) 发生率相似，但中国亚组的严重不良事件 (SAE) 和因 AE 退出试验的发生率较低。关于特定的不良事件，中国亚组的动脉和/或静脉血栓栓塞发生率与整个 SAiL 研究人群相似或更低。两组的不良事件 (AE) 发生率相似，但中国亚组的严重不良事件 (SAE) 和因 AE 退出试验的发生率较低。关于特定的不良事件，中国亚组的动脉和/或静脉血栓栓塞发生率与整个 SAiL 研究人群相似或更低。

另一方面，中国亚组 1 级蛋白尿的发生率较高（中国人群 8.6% 与整个人群 3.1%）。疗效结果证实，贝伐单抗治疗在肿瘤进展时间 (TTP) 和 OS 结果方面的益处超过其他早期临床试验。在整个研究人群和中国亚组中，中位 PFS 分别为 7.8 个月和 8.8 个月，中位 OS 持续时间分别为 14.6 个月，其中 1 8.5 个月。目前，贝伐单抗已成为非鳞状非小细胞肺癌患者的标准一线治疗药物。多项大规模临床研究证实，在一线含铂化疗结束后，贝伐单抗维持治疗的持续应用可以为患者提供最长的生存获益。但接受贝伐单抗维持治疗是否会增加患者不良反应的发生率尚未得到证实。大型IV期临床研究SAiL的212例患者中，共有880例患者因各种原因未接受贝伐单抗维持治疗，1332例患者接受了维持治疗。第35届ESMO年会公布了本研究中接受贝伐单抗维持治疗的患者的安全性数据，结果证实延长贝伐单抗的应用时间不会增加患者的安全负担。在第 35 届 ESMO 年会上，等人在一项大型观察性队列研究中报告了组织学分类的亚组分析结果。本研究在更接近真实临床情况的大人群中进一步验证了贝伐单抗联合治疗在晚期治疗中的有效性和安全性。

直接比较腺癌和非腺癌患者疗效的结果也再次提示贝伐单抗在腺癌患者中的疗效优势更加明显。两组患者的OS在未调整前达到统计学意义（P=0.02），根据基线预后因素调整后的P值为0.058，处于临界值虽然最终疗效差异仍有待进一步证实，但无论如何，本研究再次证实了贝伐单抗在非小细胞肺癌中的独特治疗地位和良好疗效获益的既成事实。在所有研究中，Meta -分析在循证医学中具有最高级别的证据，对其结果的解释也是最可靠的。在第 35 届 ESMO 年会上发表了由等人进行的贝伐单抗联合含铂化疗的研究。一线治疗晚期患者发生疾病进展的Meta分析结果，1563例患者死亡。生存已成为共识，作为评估临床试验中癌症患者是否有临床益处的金标准。在这项研究中，贝伐单抗联合化疗与单独化疗进行了比较。接受化疗的患者死亡风险显着降低，风险比（HR）=0.90，P=0.03。在 PFS 方面，贝伐单抗治疗的患者疾病进展时间也得到了显着延长，HR=0.72，P<0.001。

7.5 mg/kg组和15 mg/kg组疗效无差异。安全性方面，虽然贝伐单抗治疗会增加蛋白尿、高血压、出血事件和中性粒细胞减少的发生率，但总体安全性可控。Meta分析结果再次证实，以贝伐珠单抗为基础的治疗可以使晚期非鳞状非小细胞肺癌患者获得显着的生存获益，并显着延长患者的疾病缓解时间，安全性可预研紫杉醇+六个周期的卡铂+贝伐单抗，随后贝伐单抗作为维持治疗，导致 FDA 批准贝伐单抗用于晚期非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。培美曲塞的生存益处最近已被证明作为非鳞状非小细胞肺癌的维持治疗。因此，ECOG 5508 将比较 4 个周期的培美曲塞 + 顺铂 + 贝伐单抗 (PCB) 与持续贝伐单抗与改用培美曲塞或贝伐单抗加培美曲塞的疗效。主要目的是比较贝伐单抗、培美曲塞或贝伐单抗加培美曲塞作为晚期非小细胞肺癌维持治疗后的 OS。在 4 个 PCB 治疗周期后疾病控制的患者被随机分配至贝伐单抗 15 mg/kg 培美曲塞/m2 天，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。原计划注册1282名患者，截至2011年ASCO年会已注册18名。

基于上述研究结果，本研究设计了一线培美曲塞+顺铂+贝伐单抗（BEV-CIS-PEM）治疗并继续给予培美曲塞和贝伐单抗维持治疗，目的是了解联合方案是否优于其他临床单独使用贝伐单抗的维持治疗获得了益处。该研究已完全注册，目前正在进行中。该研究结果最初由 ASCO 于 2010 年报道，与单独接受贝伐单抗的患者相比，一线使用 BEV-CIS-PEM 是安全且耐受性良好的。大多数不良事件为 1 至 2 级，61% 的病例开始进行维持治疗。迄今为止，两个维持治疗组的 3 级以上不良事件的发生率相似，但是，在接受贝伐单抗-培美曲塞治疗的患者中报告了越来越多的严重不良事件。结合现有基础研究靶向表明，非小细胞肺癌是一种具有多步骤、多环节遗传异常的异质性疾病。因此，希望针对某个环节或某个信号转导通道的抑制剂能够在所有患者的治疗中取得更好的效果是非常不现实的。这种异质性更加突出，尤其是对于中晚期肿瘤负荷相对较大的患者，可能需要至少2、3种靶向药物的组合来克服这种异质性。多种靶向治疗药物联合应用的策略成为研究方向。

全组患者中位无进展生存期6.2个月，中位生存期12.6个月。这些研究数据向我们展示了两种靶点药物联合应用的广阔前景。在 2011 年 ASCO 会议上报告了厄洛替尼 (E)/贝伐单抗 (B) 与顺铂 (P)/吉西他滨 (G) 联合贝伐单抗治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌 () 的比较。一线治疗的随机阶段试验。224 名 IIIB/IV 期患者，随机分配至 E (150 mg/d)/B (15 mg/Kg, d1, 一次/22 d) 直至疾病进展 (PD) (n=111） 或 P ( 80 mg/m2, d1, 1 次/22/m2, d1, 1 次/22 个周期) + B (15 mg/kg, d1, 1 次/22 d) 直到 PD (n=113）@ >,主要终点是 PFS。两组的基线特征平衡良好，对 161 名患者进行了表皮生长因子受体 (EGFR) 基因突变分析 (71.9%: 71. 2%)，野生型 (WT) 为 53.2%: 6 2.0%。结果 PGB 反应率 (RR) (P<0.0001） , PFS[HR=0.6 (95%CI, 0.44～0. 82）, P=0.000 6] 和 OS[HR= 0.73 (95%CI, 0.50～1.06）@ >, P=0.1] 优于厄洛替尼+贝伐克单克隆抗体（EB）。

EGFR 基因突变的患者最有可能从 EB 中受益。在美国，新诊断患者的中位年龄为71岁，超过60%的新诊断患者年龄在65岁或以上。“适合老年患者”（PS 0-1））可以从全身治疗中获得与其他患者相同水平的临床获益，但对毒性的耐受性较差，因此需要新的低毒性治疗方案。2011 年 ASCO 会议上的另一项报告是贝伐单抗联合厄洛替尼治疗初治老年（>65 岁）晚期非小细胞肺癌患者的 II 期研究。或 IV 期患者接受足够剂量的厄洛替尼（150 mg/d）和贝伐单抗（15 mg/kg 每个周期。主要终点是 PFS，无需记录EGFR突变状态，每个周期进行影像学检查，记录3-4级不良反应。从 2007 年 1 月开始，33 名患者中有 26 名数据完整，中位年龄为 74 岁（范围：70-84，SD，13，PD）。所有患者的预期中位 PFS 为 6.6 个月（95% CI，3.6-14.9）。预期的一年 OS 为 56. 6% ( 95%CI, 24.7～65.4）, 中位 OS 为 14.1 个月 (95%CI,6.2 定义) 这些数据表明，由非细胞毒性药物厄洛替尼和贝伐单抗组成的联合方案作为晚期非小细胞肺癌老年患者的一线治疗是有效且耐受性良好的。从 2007 年 1 月开始，33 名患者中有 26 名数据完整，中位年龄为 74 岁（范围：70-84，SD，13，PD）。所有患者的预期中位 PFS 为 6.6 个月（95% CI，3.6-14.9）。预期的一年 OS 为 56. 6% ( 95%CI, 24.7～65.4）, 中位 OS 为 14.1 个月 (95%CI,6.2 定义) 这些数据表明，由非细胞毒性药物厄洛替尼和贝伐单抗组成的联合方案作为晚期非小细胞肺癌老年患者的一线治疗是有效且耐受性良好的。从 2007 年 1 月开始，33 名患者中有 26 名数据完整，中位年龄为 74 岁（范围：70-84，SD，13，PD）。所有患者的预期中位 PFS 为 6.6 个月（95% CI，3.6-14.9）。预期的一年 OS 为 56. 6% ( 95%CI, 24.7～65.4）, 中位 OS 为 14.1 个月 (95%CI,6.2 定义) 这些数据表明，由非细胞毒性药物厄洛替尼和贝伐单抗组成的联合方案作为晚期非小细胞肺癌老年患者的一线治疗是有效且耐受性良好的。@9）。预计一年 OS 为 56.6% ( 95%CI, 24.7～65.4）, 中位 OS 为 14.1 个月（95%CI，6.2 定义）这些数据表明，由非细胞毒性药物厄洛替尼和贝伐单抗组成的联合方案作为晚期非小细胞肺老年患者的一线治疗是有效且耐受性良好的癌症。@9）。预计一年 OS 为 56.6% ( 95%CI, 24.7～65.4）, 中位 OS 为 14.1 个月（95%CI，6.2 定义）这些数据表明，由非细胞毒性药物厄洛替尼和贝伐单抗组成的联合方案作为晚期非小细胞肺老年患者的一线治疗有效且耐受性良好癌症。

表皮生长因子受体与吸烟状况之间关联的结果尚未确定。贝伐单抗联合厄洛替尼在上述研究中取得了良好的疗效，并且耐受性良好。从理论上分析该方案的合理性：第一，两者都是有效药物，两个阶段的临床试验都证明了它们在晚期非小细胞肺癌中的有效性；二、从作用机制上看，这两种药物的作用不重复，分别针对肿瘤细胞和正常血管内皮细胞（两组不同的肿瘤，第三种，两种药物没有重叠毒性。因此，理论上两者结合可以产生良好的协同作用，这些临床研究的结果进一步证明了这种结合的合理性。结论贝伐单抗作为首个临床靶向VEGF药物，已确立为非鳞状非小细胞肺癌的一线联合用药。化疗的状态。在当前靶向治疗和个体化治疗的时代，如何将贝伐单抗与化疗、靶向治疗等治疗相结合也需要量身定做。经过大量临床研究和实际应用，对其不良反应进行了比较。通过选择合适的人群可以控制和避免全面的澄清。希望通过学者们的不懈努力，贝伐单抗能够更好地为合适的肺癌患者带来生存获益。参考文献、D、CP 等。--细胞肺［J］．N Engl Med, 2002, 346 (2): 92-98., Li B, J, et al. -vivo[J]., 1993, 362( 6423):841-84< @4. ，袁 H，MR 等。[J]. J Clin, 1995, 95(4): 1789-1797., Gold DP, KJ, et al. vivo: from s anti-[J]. Res, 1999, 19(5B): 4203 -4214. , L, WF, et al. II plus-cell lung［J］．J Clin，2004，22(11) : 2184-2191., Gray R, MC, et al. - non-- [J]. N Engl Med, 2006, 355 (24): 2542-2550., von J, P, et al. III--细胞肺: ［J］. J Clin, 2009, 27 (8): 1227-1234., P, et al.---非细胞肺(SAiL, ): a[J]. , 2010, 11 (8): 733-740. (收到日期: 2011-09-13）@> MC，等人。——非——[J]．N Engl Med, 2006, 355 (24): 2542-2550., von J, P, et al. III--cell lung: ［J］. J Clin, 2009, 27 ( < @8): 1227-1234., P, et al. -- - 非细胞肺(SAiL, ): a[J]. , 2010, 11 (8): 733- 740.（收稿日期：2011-09-13）@> MC，等人。——非——[J]．N Engl Med, 2006, 355 (24): 2542-2550., von J, P, et al. III--cell lung: ［J］. J Clin, 2009, 27 ( < @8): 1227-1234., P, et al. -- - 非细胞肺(SAiL, ): a[J]. , 2010, 11 (8): 733- 740.（收稿日期：2011-09-13）@>