PD-1和VEGF双特异性抗体联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的II期

它是一种 PD-1/VEGF 双特异性抗体，可阻断 PD-1 与 PD-L1 和 PD-L2 的结合，同时阻断 VEGF 与 VEGF 受体的结合。

研究药物：注射剂（第二阶段）

试验类型：单臂试验

试验名称：抗PD-1和VEGF双特异性抗体联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的II期临床研究

适应症：晚期非小细胞肺癌二线及以上治疗

标准约束

1、 自愿签署书面 ICF。

2、报名时年龄≥18周岁≤75周岁，男女不限。

3、东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态评分为 0 或 1。

4、预期生存期≥3 个月。

5、组织学或细胞学证实的局部晚期（IIIB/IIIC 期）或转移性（IV 期）疾病，不能完全手术切除，不能接受根治性同步/序贯放化疗（根据国际抗癌联盟和美国联合癌症委员会第 8 版肺癌 TNM 分期）。

6、非鳞状上皮受试者必须能够提供以前基于组织的 EGFR 和 ALK 报告，否则需要在登记前收集肿瘤样本（存档或新鲜、原发性或转移性）以进行 EGFR 和 ALK 评估状态（在当地实验室或中心实验室）。对于鳞状细胞癌患者，若既往EGFR和ALK状态未知，入组前无需进行相应检测，视为阴性。

7、对于第 1 部分队列 2 科目：

a) 受试者需有EGFR激活突变，接受过EGFR-TKI治疗且治疗失败，且符合以下任一条件：既往使用过第一代或第二代EGFR-TKI（如：吉非替尼） ，罗替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼），需要确认是否存在外显子20突变阴性（在肿瘤组织中）；不论突变状态，接受第三代EGFR-TKI治疗（如：奥希替尼、阿美替尼、阿氟替尼）均失败；

b) 既往未接受过针对局部晚期或转移性疾病的系统性抗肿瘤治疗（不包括针对EGFR突变的TKI治疗）；对于非转移性疾病并以治愈为目的接受辅助/新辅助化疗，或接受根治性放化疗的局部晚期疾病受试者，如果在最后一次化疗后疾病进展> 6个月，则有资格参加本研究；

c) 既往接受过免疫治疗者，包括免疫检查点抑制剂（如：抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体等）、免疫检查点激动剂（如如：ICOS、CD4<有任何针对肿瘤免疫机制治疗的受试者，如@0、、GITR、OX40抗体等）、免疫细胞治疗等，应排除在外。

8、根据v1.1，至少有1个可测量病灶，根据v1.1，病灶适合重复准确测量。

9、对于 EGFR、ALK 和 PD-L1 状态测试，受试者必须在局部晚期或转移性肿瘤诊断时或之后提供肿瘤组织样本，在获得第一次剂量前 12 个月内存档或新鲜（队列 2 和第 I 部分中的队列 3 可提供首剂前 3 年内存档的样本，经医学监测员批准），大约 10 个（如果医学监测员批准，至少 5 个），但如果由中心实验室确定样本不足以进行PD-L1 IHC检测，需额外提供5张）未染色的FFPE病理切片（最好是新获取的肿瘤组织样本，如果无法获取新的肿瘤组织样本，医学辅助化疗/新辅助化疗/姑息性化疗前获得的样本，经监护人同意允许）。

对于第一队列 2 受试者，既往使用过第一代或第二代 EGFR-TKI（例如：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼）治疗失败也需要进行 EGFR 突变检测；如果受试者之前接受过第三代 EGFR-TKI 治疗但失败，则不需要进行 EGFR 突变检测。胸腔积液引流、离心涂片或穿孔活检不足以进行生物标志物检测。没有软组织成分或脱矿质骨肿瘤样本的骨病变也是不可接受的。用于新鲜组织活检的肿瘤病灶不应用作 v1.1 靶病灶，除非该病灶是唯一可测量的病灶。

1<@0、良好的器官功能由以下要求决定：

a) 血液学（在研究治疗开始前 7 天内没有血液成分和细胞生长因子支持治疗）：

一世。中性粒细胞ANC绝对值≥1.5×109/L(1,500/mm3);

ii. 血小板计数≥100×109/L（100,000/mm3)；

iii. 血红蛋白≥90克/升；

b) 肾脏：

一世。计算出的肌酐清除率* (CrCl) ≥ 50 mL/min

* - 公式将用于计算 CrCl

CrCL (mL/min) = {(140 - 年龄) × 体重 (kg) × F}/ (SCr (mg/dL) × 72)

其中男性 F = 1，女性 F = 0.85；SCr = 血清肌酐；

ii. 尿蛋白

c) 肝脏：

一世。血清总胆红素（TBil）≤1.5×ULN；

ii. AST和ALT≤2.5×ULN，对于有肝转移的受试者，AST和ALT可以≤5×ULN；

iii. 血清白蛋白 (ALB) ≥ 28 g/L；

d) 凝血功能：国际标准化比值（INR）和活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；

e) 心功能：左心室射血分数 (LVEF) ≥ 50%。

11、有生育能力的女性受试者必须在首次给药前3天内进行尿液或血清妊娠试验（如果尿液妊娠试验结果不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验，血清妊娠试验）结果 如果有生育能力的女性受试者与未绝育的男性伴侣发生性关系，受试者必须自筛选后使用可接受的避孕方法，并且必须同意最后一剂研究药物 用药后继续避孕 120 天；停止避孕在此时间点之后应与研究者讨论。

12、如果未绝育的男性受试者与有生育能力的女性伴侣发生性关系，受试者必须从筛查到最后一次给药后120天采取有效避孕措施；在此时间点之后是否停止避孕应与研究者讨论。

13、受试者愿意并且能够遵守研究的访问时间表、治疗方案、实验室测试和其他要求。

排除标准

1、小细胞癌成分的组织病理学存在；ALK基因易位非小细胞肺癌。

2、在筛选期，影像学显示肿瘤包围重要血管或有明显坏死、空洞，研究者判断进入研究会导致出血风险；中央型，鳞状带腔，研究者判断出血风险高。

3、除非受试者在入组前 3 年内患有其他恶性肿瘤。不排除患有其他通过局部治疗治愈的恶性肿瘤的受试者，例如基底或皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、宫颈或乳腺癌原位癌。

4、同时参加另一项临床研究，除非是观察性、非干预性临床研究或干预性研究的随访期。

5、首剂前3周内接受过最后一次全身性抗肿瘤治疗，包括化疗、免疫治疗、生物制剂等；首剂前 2 周内接受激素抗肿瘤治疗，小分子靶向 首剂前 2 周内接受非靶向病灶姑息性局部治疗；首剂前2周内接受过非特异性免疫调节治疗（如白细胞介素、干扰素、胸腺素、肿瘤坏死因子等，不包括在内）包括用于治疗血小板减少症的IL-11）；首剂前1周内接受过具有抗肿瘤适应症的中草药或中成药。

6、存在脑干、脑膜转移、脊髓转移或压迫。

7、有活跃的中枢神经系统（CNS）转移；先前治疗过脑转移瘤（例如，手术、放疗）的受试者，如果治疗后至少两周临床稳定（从研究药物的第一剂开始计算），并且在研究药物给药前 3 天停用皮质类固醇，则纳入允许；未经治疗、有脑转移的无症状受试者（即没有神经系统症状，不需要皮质类固醇）符合入选条件。脑转移不能作为靶病灶。

8、肿瘤侵犯周围重要器官和血管（如心脏和心包、气管、食管、主动脉、上腔静脉等），或有食管气管瘘或食管胸膜瘘的风险。

9、有临床症状或胸腔积液、心包积液或腹水需要反复引流的受试者。

1<@0、在过去两年内患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（例如，用改善疾病的药物、皮质类固醇、免疫抑制剂治疗）（不包括用PD-1/L1抑制剂治疗的irAE）。替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或用于肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法）不被视为全身疗法。

11、非感染性肺炎/间质性肺病史，需要全身性皮质类固醇或目前的非感染性肺炎。

12、有严重出血倾向或凝血障碍病史；有临床意义的出血症状，包括但不限于消化道出血、咯血（定义为≥1茶匙新鲜血液或小血块或仅咯血无痰，有痰带血者可入组）、鼻出血（不包括鼻出血和缩回性鼻涕血）；在首次给药前 10 天内接受 正在进行的抗血小板或抗凝治疗。

13、目前未控制的合并症，包括但不限于症状性充血性心力衰竭（根据纽约心脏协会功能分级为 2 级及以上）、不稳定性心绞痛、急性心肌缺血、心律失常控制不佳、失代偿期肝硬化、肾病综合征、不受控制的代谢紊乱、严重的活动性消化性溃疡病或胃炎，这可能会限制受试者对研究要求的依从性或干扰受试者提供精神疾病/社会条件以提供书面知情同意的能力。

14、 既往有心肌炎、心肌病、恶性心律失常病史。不稳定型心绞痛、心肌梗塞、充血性心力衰竭或血管疾病（例如，有破裂风险的主动脉瘤）需要在首次给药前 12 个月内住院，或其他可能影响研究药物安全性评估的心脏疾病（例如，控制不佳的心律失常、心肌缺血）；首次给药前 6 个月内出现食管胃底静脉曲张、严重溃疡、伤口未愈合、胃肠道穿孔、腹瘘、胃肠道梗阻、腹腔内脓肿或急性胃肠道出血史；首次给药前 6 个月内的任何动脉血栓栓塞事件，静脉血栓栓塞事件 5.0 版本 3 及以上，短暂性脑缺血发作，脑血管意外、高血压危象或高血压脑病；首次给药前1个月内慢性阻塞性肺疾病急性加重；目前的高血压和收缩压≥160 mmHg 或口服降压药后舒张压≥100 mmHg。

15、有炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻）的活动或明确病史。

16、首次给药前4周内出现严重感染，包括但不限于需要住院治疗的合并症、败血症或重症肺炎；首次给药前 10 天内接受全身抗感染治疗者 活动性感染（不包括乙型或丙型肝炎的抗病毒治疗）。

17、在首次给药前 30 天内进行过重大手术或重大创伤，或在首次给药后 30 天内计划进行重大手术（由研究者自行决定）；首次给药前 3 天内进行小型局部手术（不包括外周静脉穿刺中心静脉导管插入术）。

18、免疫缺陷病史；HIV抗体检测呈阳性；目前长期使用全身性皮质类固醇或其他免疫抑制剂。

19、 已知活动性肺结核（TB），临床检查（如痰结核检查、胸片等）排除疑似活动性肺结核的对象；已知活动性梅毒感染。

2<@0、 已知异基因器官移植和异基因造血干细胞移植史。

21、未治疗的活动性乙肝受试者（阳性且HBV-DNA高于1000拷贝/ml（/ml）或检测限以上），研究治疗期间需要接受抗HBV治疗的受试者; 活动性丙型肝炎受试者（HCV 抗体阳性且 HCV-RNA 水平高于检测限）。

22、先前抗肿瘤治疗未解决的毒性，定义为未恢复到 NCI 5.版本 0 0 级或 1 级的毒性，或纳入/排除标准中指定的水平，脱发除外。具有不可逆毒性且预期不会因研究药物给药而恶化的受试者（例如，听力损失）可在咨询医学监测员后纳入研究。经研究人员判断为不可逆的放射治疗引起的长期毒性的受试者，可在与医学监测员协商后纳入研究。

23、在第一次接种前 30 天内接种过活疫苗，或计划在研究期间接种活疫苗。

24、 已知对任何研究药物的任何成分过敏；已知对其他单克隆抗体严重过敏史。

25、已知的精神疾病、药物滥用、酒精或药物滥用史。

26、孕妇或哺乳期妇女。

27、任何过去或现在的疾病、治疗或实验室检查异常都可能混淆研究结果，影响参与者在整个研究过程中参与研究，或参与研究可能不在参与者的最大利益。

28、不受控制的代谢紊乱；或非恶性肿瘤引起的局部或全身性疾病；或继发于肿瘤的疾病或症状，并可能导致更高的医疗风险和/或生存评估的不确定性 性，如肿瘤白血病反应（白细胞计数 > 20 × 109/L）、恶病质表现（如已知体重减轻筛选前 3 个月超过 10%）等。

研究中心

广东广州

湖南长沙

兰州

具体启动情况以后期协商为准