一种索拉非尼注射用冻干粉冻干粉针剂及其制备方法，载药量脂质超高、脂质性好实体

基于小分子伴侣的索拉非尼纳米药物的制备

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种基于小分子伴侣的索拉非尼纳米药物的制备方法。

背景技术

索拉非尼是一种新型多靶点抗肿瘤药物，可同时抑制多种激酶，发挥多种抗肿瘤作用。索拉非尼溶解性差，疏水性强。为了提高其在水中的溶解度，临床上将其制成甲苯磺酸盐，索拉非尼的市售制剂为

通用名是索拉非尼甲苯磺酸片，英文商品名是

但其水溶性仍然较差，口服生物利用度低，临床应用剂量大，其副作用（包括高血压、手足皮肤反应和包括胃出血在内的胃肠道反应）限制了其临床应用。

目前报道的索拉非尼给药系统主要包括：脂质纳米载体、聚合物纳米粒子、胶束和无机纳米粒子。例如，该专利公开了一种用于索拉非尼脂质体注射液的冻干粉及其制备方法。通过制备索拉非尼脂质体，提高了索拉非尼在水溶液中的稳定性、溶解度和生物利用度。程度; 张宏等。（索拉非尼半乳糖神经酰胺固体脂质纳米颗粒的研制，广东药学院学报，2013，29（5)）公开了一种索拉非尼半乳糖神经酰胺固体脂质纳米颗粒，通过乳化蒸发-低温固化法制备的脂质纳米颗粒为球形实体。但以上方法都涉及到大量辅助材料的使用，存在载药量低、制备工艺复杂、重现性差、产量高等问题。.

因此，针对索拉非尼在临床应用中存在的问题，以最少的赋形剂开发物理化学性质稳定的纳米药物，以提高其溶解度和生物利用度，提高其安全性、有效性和靶向性。医药，具有重要的应用价值。

发明内容

针对上述问题，本发明人利用小分子伴侣与索拉非尼分子之间的π-π、CH-π等强相互作用力，提供了一种基于小分子伴侣的索拉非尼纳米药物和基于小分子伴侣的索拉非尼纳米药物。通过实验研究。本发明的制备方法制备方法简单，载药量超高，重现性好，绿色环保，适合工业化规模化生产，得到的索拉非尼纳米药物溶解性好，稳定性高，粒径均匀。 . ，分散性好。

本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明提供了一种索拉非尼纳米药物的制备方法。该方法基于小分子伴侣，包括将小分子伴侣与索拉非尼混合，其中小分子伴侣为两亲性硫辛酸或其盐。

进一步地，该方法基于小分子伴侣与索拉非尼分子之间的强相互作用如π-π、CH-π等，通过将小分子伴侣与索拉非尼混合，使用包括但不限于的化合物的组合。索拉非尼纳米药物可以通过沉淀法、高压均质法、薄膜分散法等方法制备，优选共沉淀法。

其中，本发明的索拉非尼药物为式I所示结构，其分子式为C

21

H

16

氯氟烃

3

ñ

4

○

3

，相对分子质量为464.8：

进一步地，小分子伴侣选自以下结构：

本发明的发明人通过实验研究发现，使用本发明上述所示的小分子伴侣，由于其自​​身的两亲性，疏水部分可与索拉非尼发生π-π、CH-等强相互作用。 π等。诱导索拉非尼分散并抑制晶型的形成，而亲水部分分散在外层以保持颗粒的稳定性。

进一步地，本发明的方法包括将索拉非尼药物与小分子伴侣在有机溶剂中混合，得到有机相溶液。将有机相溶液加入水相溶液中；除去有机溶剂，得到。

进一步的，索拉非尼与分析小伙伴的摩尔比为1:(0.1-10)，进一步为1:(0.5-2)，进一步为1 :1;

进一步的，有机溶剂中索拉非尼的质量体积浓度为1-/mL，进一步为10-50mg/mL，进一步为20-25mg/mL，最佳为25mg/mL；

进一步地，所述水相溶液选自注射用水、葡萄糖注射液、生理盐水或缓冲液；此外，注射用水。

进一步的，有机相溶液与水相溶液的体积比为1:2-100，进一步为1:2-50，进一步为1:25；

进一步地，索拉非尼与水溶液的质量体积比(g/L)为1:(0.5-2)，进一步为1:1；

进一步地，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、DMSO、DMF中的一种或多种；

进一步选自DMSO和DMF，进一步为DMF；

进一步的，有机相溶液加入水相溶液的方式为滴加，滴加速度为0.5-20mL/min，再1-5mL/min，再1mL/min；

进一步的，该方法包括将索拉非尼药物与小分子伴侣在有机溶剂中混合，得到有机相溶液。在搅拌或超声条件下将有机相溶液加入到水相溶液中；通过旋转蒸发或透析除去有机相溶液。溶剂，即。

进一步地，搅拌速度为300-/min，进一步为2000-/min；

进一步地，将有机相溶液加入到水相溶液中时的温度为15-50℃，优选为20-40℃，优选为室温。

其次，本申请还提供了根据上述方法制备的索拉非尼纳米药物。

进一步地，所述索拉非尼纳米药物为索拉非尼药物脂质纳米混悬液，所述混悬液中纳米颗粒的平均粒径分别为20-、70-、80-。

进一步地，索拉非尼纳米药物的色散系数PDI为0.1-0.6，例如，PDI可以为0.1-0.2、< @0.1-0.3、0.1-0.4、0.2-0.3、 0.2-0.4、0.3-0.4、0.3-0.5、@ >0.4-0.5、@>0.4-0.6; 此外，PDI 为 0.1-0.@ >5，进一步到 0.1-0.4，进一步到 0.1-0.3 ，进一步到 0.1-0.2 。

此外，本申请还提供了一种索拉非尼纳米药物的冻干制剂，其是将上述方法制备的索拉非尼纳米药物干燥固化后得到的。

进一步地，所述干燥方法选自冷冻干燥、喷雾冷冻干燥或喷雾干燥；

进一步地，在干燥固化过程中，需要添加冻干保护剂，冻干保护剂选自甘露醇、山梨醇、聚乙二醇、葡萄糖、麦芽糖、蔗糖、乳糖、果糖、海藻糖、葡聚糖、氨基酸、氨基酸盐、磷酸盐中的一种或几种；还有甘露醇。

进一步的，索拉非尼纳米药物中冻干保护剂的浓度为0.005-0.2mg/mL，进一步为0.05-0.1mg/mL。

例如，将制备好的索拉非尼纳米药物加入冻干保护剂（如0.05mg/mL甘露醇）中，放入小瓶中，在冰箱中预冻（如-80°C 24h）。)，转移至冷冻干燥机(如-40℃，0.5bar冷冻干燥48h)，得到冷冻干燥制剂；加入2 mL注射用水并摇晃，可在1 min内使冻干制剂完全复溶。

本发明取得了以下有益效果：

(1)本发明的基于小分子伴侣的索拉非尼纳米药物避免引入大量大分子材料，选择少量小分子伴侣，避免大分子载体引起的代谢和毒副作用。

(2)本发明制剂外观呈球形，平均粒径小而均匀，平均粒径约80nm，稳定性好，zeta电位约-30mv。

(3)本发明的索拉非尼纳米药物处方简单，大大提高了索拉非尼的载药量，得到的纳米药物载药量达40%以上。

(4)结构清晰，制备简单，重现性高，性能易于控制，成本较低，方法更环保。

(5)本发明的制剂大大提高了索拉非尼在水中的溶解度并改善了其体外释放行为。

此外，本发明的方法与传统的纳米制剂相比具有许多优点：首先，由于本发明的小分子伴侣与索拉非尼之间的强相互作用来包封药物，很少引入其他大分子。高分子材料等，所得纳米药物具有较高的载药量和肿瘤细胞杀伤效率，同时避免了大分子材料引入带来的代谢问题和毒副作用；其次，结构清晰，制备简单，重现性高，性质易控制，方法更环保。第三，仍然保留了纳米制剂的优势，大大提高了药物的稳定性、溶解性和药代动力学特性，从而有助于改善药物在肿瘤部位的积累。有助于增强抗肿瘤作用并减少副作用。

图纸说明

下面结合附图对本发明实施例进行详细说明，其中：

图1为本发明的基于小分子伴侣的索拉非尼纳米药物的透射电镜照片。

图2为本发明基于小分子伴侣的索拉非尼纳米药物的粒度分布。

图3为本发明基于小分子伴侣的索拉非尼纳米药物的潜力。

详细说明

下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。应当理解，这些实施例仅用于说明本发明，并不用于限制本发明的范围。在以下实施例中，没有具体条件的实验方法通常按照常规条件或按照制造商建议的条件进行。

除非另有定义，否则本文使用的所有专业和科学术语与本领域技术人员熟悉的具有相同含义。此外，与所描述的那些相似或等同的任何方法和材料都可以用于本发明的方法中。本文所述的优选实施例的方法和材料仅用于说明目的。

示例 1

基于分子伴侣6的索拉非尼纳米药物的制备

将索拉非尼和小分子伴侣6（摩尔比1：1)）共溶于DMF（索拉非尼25mg/ml）中，室温下将40ul DMF溶液滴加到注射用水中。以1mL/min高速(/min)涡旋搅拌，透析后除去有机溶剂，得到索拉非尼纳米药物。通过透射电子显微镜（TEM）、动态光散射粒度分析仪（DLS）分析测定。发现索拉非尼在6的作用下形成的纳米颗粒为80-，形状为圆形，分散性好。如图1所示，色散系数PDI为0.1～0.2，电位为-30～-40mV，如图2所示。

示例 2-7

按照实施例1的方法，在与实施例1相同的条件下，制备不同小分子伴侣的索拉非尼纳米药物，结果见表1。

表格1

示例 8-11

以小分子伴侣6为例，本实施例按照实施例1的方法制备了基于小分子伴侣6的索拉非尼纳米药物，分别探索了不同摩尔比的索拉非尼和小分子伴侣制备得到的索拉非尼纳米药物的作用结果见表2。

表 2

示例 12-15

以小分子伴侣6为例，本实施例按照实施例1的方法制备了基于小分子伴侣6的索拉非尼纳米药物，分别采用不同的索拉非尼和有机溶剂的不同质体积比（或索拉非尼）。探索了。所制备的索拉非尼纳米药物上拉非尼在有机溶剂中的质量体积浓度），结果见表3。

表3

例 16

以小分子伴侣6为例，本实施例按照实施例1的方法制备了基于小分子伴侣6的索拉非尼纳米药物，并分别考察了不同有机相溶液和水相溶液的体积比。索拉非尼纳米药物的作用，结果见表4。

表 4

示例 22

以小分子伴侣6为例，本实施例按照实施例1的方法制备了基于小分子伴侣6的索拉非尼纳米药物，并分别探讨了不同有机溶剂对所制备的索拉非尼纳米药物的影响，结果如表 5 所示。

表 5

例子

有机溶剂

粒径、分散系数 PDI

1

DMF

80-, 0.1-0.2

二十二

二甲基亚砜

70-, 0.1-0.2

示例 23-24

以小分子伴侣6为例，本实施例按照实施例1的方法制备了基于小分子伴侣6的索拉非尼纳米药物，分别将有机相溶液滴入水相溶液的速度不同。探索了。索拉非尼纳米药物的作用，结果见表6。

表 6

例子

滴速 (mL/min)

粒径、分散系数 PDI

1

1

80-, 0.1-0.2

二十三

5

100-, 0.1-0.3

二十四

20

100-, 0.1-0.4

示例 25

基于伴侣6的索拉非尼纳米药物冻干制剂

将实施例制备的索拉非尼纳米药物加入0.05mg/mL甘露醇中，装入小瓶中，置于-80℃冰箱中预冻24小时，然后转移至10℃冷冻干燥机中。 -40℃，0.5bar，48h，得到冻干制剂，加入2mL注射用水，摇晃1min即可完全复溶。