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姚宇教授分享了第二代EGFR-TKI达克替尼的临床经验和思考!
随着肿瘤诊疗进入精准治疗时代,得益于靶向药物等新药的研发,肺癌患者的生存期显着延长。其中,EGFR-TKI为EGFR驱动基因阳性的非小细胞肺癌()患者带来了长期生存获益。随着EGFR-TKI进入国家医保,越来越多的肺癌患者从中受益。
2022年2月26日,第三届多泽润精准诊疗高峰论坛暨多泽润医保审批仪式在长沙圆满落幕。会议邀请了众多肺癌诊疗领域的知名专家齐聚一堂,就EGFR-TKI达克替尼医保的实施、靶向药物的临床应用和经验等话题进行精辟的分析和多学科的讨论。 ,旨在为同行搭建学术交流平台,助力健康中国。会议期间,肿瘤内科频道有幸邀请到西安交通大学第一附属医院姚宇教授分享和分析EGFR敏感突变面临的挑战以及EGFR-TKI的临床使用经验。
EGFR应分类治疗,达克替尼治疗突变有显着OS获益
姚宇教授介绍:“2005年,第一个EGFR-TKI进入中国市场,给EGFR敏感突变患者带来了意想不到的好处,也让临床医生看到了靶向药物的神奇疗效。在EGFR敏感突变的研究中,我们发现一些使用EGFR-TKI的患者的生存数据并不出色,这是临床医生长期以来一直在思考的问题。”
姚宇教授表示,EGFR敏感突变晚期,常见和21突变可能代表两种不同的疾病,所以在很多研究中,这两组基因突变的疗效数据往往不同,这提示EGFR敏感突变是不一样。准确的打字更重要。
“在1050研究[1]中,二代EGFR-TKI对21个突变比第一代EGFR-TKI有更显着的获益,中国亚组患者的无进展生存期(PFS)更长,且1050 研究是对第二代 TKI 达克替尼与吉非替尼在晚期 EGFR 突变患者一线治疗中的疗效和安全性的头对头比较。总体人群数据显示显着 的中位 PFS 优于吉非替尼(14.7 个月 vs.9.2 个月)。
在有21个突变的患者中,第二代EGFR-TKI达克替尼的优势更为明显。在有 21 种突变的患者中,与吉非替尼相比,达克替尼将中位总生存期 (OS) 提高了 9.3 个月(32.5 个月 vs. 23.2 个月,HR=0.665, 95%CI:0.470-0.947),死亡风险降低 33.5 %[2]。这表明达克替尼具有21个突变预后较差的患者具有长疗程(DOT)的优势。同时,在突变中,达克替尼也具有绝对优势,可降低34%的疾病死亡风险(HR=0.662)。
“基于1050项研究结果,国内多位专家已达成共识,推荐达克替尼作为晚期EGFR敏感突变患者的一线治疗药物,这将对临床实践产生重要影响。” 姚宇教授强调。
达克替尼的卓越疗效是独特药物机制的体现
姚宇教授介绍:“就机制而言,EGFR敏感突变位点位于外显子18-21。如果将EGFR蛋白画成一条直线,可以直观地看出18-21是酪氨酸激酶的区域。” ATP结合口袋也位于其中。19 Del突变使结合口袋保持开放,突变蛋白结构更紧凑,激酶处于最高活性状态。21突变发生在下半部分与α-c螺旋结合,当亮氨酸突变为精氨酸后(L→R),我们可以看到α-c螺旋片段处于激活状态,但不是最高激活状态,21例患者突变容易发生共突变,因此接受EGFR-TKI治疗的效果比19 Del突变的患者差。”
为什么第二代TKI达克替尼疗效优于第一代TKI?姚宇教授表示,第一代TKI与突变位点形成的氢键是可逆的。与第一代TKI不同,达克替尼的分子结构以喹唑啉环为母环,侧链双键不可逆地共价结合突变位点,作用时间和半衰期更长,可关闭肿瘤。细胞信号转导通路,从而达到抑制肿瘤细胞生长的目的。此外, 是一种泛 HER 抑制剂,可选择性地结合 HER2 家族受体靶标,提供长效抑制。在药理学上,与结合并阻止 EGFR 同二聚化的第一代 TKI 不同,
“该研究向我们展示了达克替尼在 21 名患者中的疗效优势。在 2019 年欧洲医学肿瘤学会亚洲大会(ESMO Asia)上提交的 1050 研究的更新 OS 数据显示,与对照组相比,达克替尼的中位 OS替尼组延长 9.3 个月,死亡风险降低 33.5% 在亚洲人群中,21 个突变亚组患者中,达克替尼组患者的中位 OS 延长10.9 个月,死亡风险降低 37.8%。” 姚宇教授表示,2019年达克替尼的推出,给中国EGFR敏感突变的患者带来了好处,现在达克替尼已经纳入国家医保,价格大大降低,并且提高了患者对药物的可获得性。势必会有大批中国患者从中受益。
减不减效果,“2+3”模式还是未来趋势
从2005年首个EGFR-TKI上市,到2019年达克替尼上市,姚宇教授多年的临床用药经验给姚教授留下了深刻印象。她说,临床上不同的患者、不同的靶点、不同的药物,用药有一定的差异。“达克替尼研发较早,但临床数据发表较晚,其临床地位是近几年才得到认可的。我们在临床实践中使用达克替尼看到了良好的整体安全性和明显的获益疗效。”
姚宇教授介绍,在现实世界中,使用达克替尼存在一定的挑战。以前中国患者使用的剂量是45mg,疗效不错,但有些患者不能耐受。当药物剂量调整为30mg或15mg时,姚宇教授观察到,患者的血药浓度和疗效均不受影响,且安全性更好,而且这种“进退式”用药方案更加灵活。通过改变药物剂量,提高了患者的耐受性和服药依从性,也体现了个体化治疗对患者的重要性。此外,在不良反应方面,达克替尼的整体安全性较好,无论是皮疹、腹泻还是口腔黏膜溃疡等副作用都是可控的。
根据临床经验,姚宇教授还提出,“2+3”可能成为临床实践的优化治疗模式。目前“1+3”和“2+3”治疗模式较为主流,基于1050研究结果,与第一代TKI吉非替尼相比,第二代TKI达克替尼显示出PFS的双重优势和操作系统。随着临床医生对二代TKI的不断熟悉和使用以及医保政策的实施,“2+3”模式或将成为EGFR敏感突变的首选治疗模式。
总体而言,达克替尼在中国获批上市已近一年时间。临床实践表明,达克替尼毒性可控,安全性好。达克替尼治疗的高质量长期生存。未来,希望临床医生能够共同努力,探索达克替尼的更多可能性,探索药物的更多优势特性,造福更多的癌症患者。
专家简介
姚宇教授
西安交通大学第一附属医院肿瘤科副主任、主任医师、博士生导师
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
中国癌症康复支持治疗组副组长
国家癌症质量控制中心肺癌质量控制委员会成员
国家癌症质量控制中心抗肿瘤监测委员会委员
中国医学教育协会肿瘤化疗专业委员会副主任委员
中华医学教育学会肿瘤转移专业委员会副主任委员
CSCO恶性黑色素瘤专业委员会常务委员
CSCO肺癌专业委员会常务委员
肿瘤多学科诊疗委员会常务委员吴杰平
陕西省抗癌协会常务理事
陕西省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
西安市医学会肿瘤分会会长
陕西省医学会肿瘤内科专业委员会常务委员
西安市抗癌学会秘书长
JCO中文编委
参考:
[1]Wu YL, Y, Zhou X, Lee KH, K, Niho S, F, R, R, J, MR, A, Sbar EI, Wang T, JL, S, R, Mok TS. as -line for with EGFR-- non-cell lung ( 1050): a , open-, 3 . . 2017 Nov;18(11):1454-1466.
[2] Mok TS, Y, Zhou X, et al. - (OS) 从 1050 年开始:带有 as -line for (pts) with EGFR 的 III。由 ESMO 亚洲 2019 提供。
[3] JA 等人,一种泛 ERBB,与 EGFR 一起在肺中,与 Res 相关。2007 年;67:-。
[4] AJ 等人。和 PF-, a- pan-erbB 。分子疗法 2008;-9.
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