北京大学第一医院感染疾病科于岩岩教授针对（靶向药物治疗新进展）

2019年3月7日至9日，中华医学会第九届全国慢性重症基础与临床研究进展学术会议在美丽的山城重庆召开。本次会议上，北京大学第一医院感染科于艳艳教授就靶向药物治疗的新进展做了相关报告。重点如下。

流行病学

去年，国际癌症研究中心发布了《2018年全球癌症统计》统计报告，估计了全球185个国家36种癌症的发病率和死亡率。报告显示，新增病例84.11万，占比4.7%，排名第五；新增死亡78.16万，占8.2%，排名第四。

其中，50%以上的肝癌病例发生在我国，发病年龄年轻，恶性程度高。该病的病因主要与乙型肝炎和丙型肝炎的感染有关。常规的免疫治疗和抗病毒治疗是控制病毒性肝炎和肝癌的有效手段。.

常规治疗

自一百多年前用于肝癌治疗以来，手术切除仍然是首选治疗方法。随着医学的发展，化疗、放疗、免疫治疗、靶向治疗等治疗手段逐渐出现在肝癌的治疗方案中，肝癌的治疗也逐渐从局部治疗向综合治疗发展。

肝切除术 (LR) 和肝移植术 (LT)

➤ -Pugh A级HCC，LR是经多学科评估肿瘤负荷和肝功能储​​备后确定可切除的一线治愈性治疗；

➤ 从肿瘤学的角度来看，LT 是所有 HCC 患者的最佳治疗方法。如果有供肝，建议将 LT 作为 Pugh B 级和 C 级 HCC 患者的一线治疗；

➤ 对于 HCC 患者，多学科团队应讨论肿瘤是否可切除，LT 可作为挽救性二线治疗。

局部消融

➤ 经皮或皮下或开腹；

➤ 对于≤3个肿瘤且每个肿瘤直径≤3 cm的HCC患者，通常为-或B级；

➤ 对于因肠胆反流、肿瘤和胃肠道粘连等原因无法安全接受射频消融（RFA）的患者，可以选择无水乙醇注射；

➤ 对于 HCC 级 - 或 B 级且肿瘤≤3 cm 的患者，RFA 是手术切除的可接受替代方案；

➤ 对于 - 或 B 级肝硬化和 HCC ≤2 cm 的患者，RFA 是一线治疗。

经动脉化疗栓塞术 (TACE)

➤ 日本：8510 例不能手术的 HCC 患者接受 TACE 治疗，发现中位生存时间为 34 个月，1、3、5 年和 7 年生存率分别为 82% 和 47%， 26% 和 16%；

➤ ：接受TACE的1、2年生存率分别为92.5%和88.9%。平均生存时间延长至9.5个月，1年生存率为25%。

(RT)

尽管立体定向放射治疗 (SBRT) 和质子束（以及碳离子束）对于其他局部治疗失败的患者是合理的选择，但没有证据表明放疗可以改善 HCC 患者的预后。然而，对于伴有骨转移的有症状的 HCC 患者，可以考虑放疗。

分子靶向药物治疗

分子靶向治疗以肝癌细胞过表达的标志性分子为靶点，利用分子靶向药物高效、选择性地干扰或阻断癌细胞的生长信号转导通路，从而抑制肝癌细胞的生长，减少肝癌细胞的生长。药物对正常组织的影响。细胞毒副作用。

HCC靶向治疗药物的研发目标及相应药物的研发状况：绿色方框表示III期试验阳性药物（索拉非尼、乐伐替尼、雷莫芦单抗）；红框表示在 III 期试验中呈阴性的药物（舒尼替尼、利福尼、布里斯替尼和）；黄色框内的药物目前仍需要进一步的临床数据。

索拉非尼

2008年，索拉非尼的问世为肝癌分子靶向治疗打开了大门。而两项III期临床研究，使用索拉非尼治疗不能手术的晚期肝癌，均显示索拉非尼可显着延长患者的总生存期（OS）。

但索拉非尼引起的手足皮肤反应等不良反应不容忽视，部分患者使用索拉非尼后并没有明显改善。因此，临床医生需要考虑使用索拉非尼进行联合治疗。

日前，发表在《和》杂志上的一项研究回顾性调查了2012年至2015年接受索拉非尼治疗的9738名患者，比较了联合局部治疗与不联合局部治疗的疗效。结果发现，前者比后者更有效。可见，索拉非尼联合使用有利于进一步提高其治疗效果，延长患者的生存期。

乐伐替尼/

() 是一种口服多激酶抑制剂，靶向 VEGF 受体 1/2/3、FGF 受体 1/2/3/4、RET、KIT 等靶向剂。在一项比较乐伐替尼和索拉非尼一线治疗不可切除肝癌的疗效和安全性的III期临床研究中，结果显示，与索拉非尼相比，乐伐替尼延长了患者的OS1.3个月，有无显着差异，而乐伐替尼组的 TTP、PFS 和 ORR 显着改善。

而从基线人群特征分析可以发现，亚裔人群占70%，乙肝病毒感染者占53%。可以说，该结果更有利于亚洲患者人群作为参考。

2018年更新的NCCN、ESMO、EASL、CSCO、中国TACE等指南一致推荐乐伐替尼作为晚期HCC的一线推荐药物。但乐伐替尼的剂量一定要注意，乐伐替尼的剂量需要根据体重进行调整。此外，为了提高乐伐替尼的疗效，其联合治疗的效果也值得探索。

在二线药物研发中，以安慰剂为对照组，只有瑞戈非尼()、卡博替尼()、雷莫芦单抗()有阳性结果。

瑞戈非尼

在一项 III 期临床研究中，比较了瑞格非尼和安慰剂在肝癌二线治疗中的疗效和安全性。中国大陆和台湾共有 32 个中心参与了研究，共有 156 名 HCC 患者入组。

结果显示，瑞戈非尼均达到预期的主要和次要终点，并且瑞戈非尼显着延长了索拉非尼进展后 HCC 患者的 OS（10.6 个月 vs.7.8 个月），导致患者死亡率降低 37%。安全概况是可控的并且耐受性良好。

目前，对于索拉非尼治疗无效的晚期HCC患者，可以推荐瑞戈非尼，但要注意其不良反应。

卡博替尼

卡博替尼是一种酪氨酸激酶小分子抑制剂，可靶向 MET、AXL、VEGF 等位点。在卡博替尼的III期试验中，HCC的二线治疗显示出更好的疗效，与安慰剂组相比，卡博替尼组的mOS（10.2个月vs.8.0个月） 、mPFS（5.2个月vs.1.9个月）、ORR（4.0% vs.0.4%）提高，安全性可控。

当一线索拉非尼治疗对晚期 HCC 患者无效时，可考虑使用卡博替尼。

雷莫芦单抗

雷莫芦单抗是一种单克隆抗体。在临床研究中，在患有 BCLC C 期疾病和 -Pugh A 级肝硬化的患者中，雷莫芦单抗的中位 PFS 为 4.2 个月，中位 OS 为 18.0 个月。在二期和三期研究中，雷莫芦单抗也显示出良好的疗效，可推荐作为二线治疗。

综上所述，对于HCC的治疗，除肝切除、放化疗等常规治疗外，分子靶向药物也显示出良好的疗效。目前，可推荐索拉非尼和乐伐替尼作为肝癌治疗的一线分子靶向治疗药物，瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗可作为二线分子靶向治疗药物；免疫治疗 药物联合应用将成为HCC药物治疗的重要方向。