贝伐珠单抗能改善患者OS吗？单抗联合化疗的作用

血管内皮生长因子 VEGF 及其受体在肿瘤血管的增殖中起着至关重要的作用。贝伐单抗是第一个用于临床的抗血管生成靶向药物。其主要作用机制是与内源性VEGF竞争抑制血管内皮的增殖，减少新生血管的形成。

在复发性或转移性乳腺癌的治疗中，2005 年的一项早期 III 期研究比较了贝伐单抗加卡培他滨与单独使用卡培他滨的患者，既包括 Her-2 阴性患者也包括 Her-2 阳性患者，但结果表明联合方案并未延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

随后，2007 年发表在 NEJM 上的一项研究将贝伐单抗联合紫杉醇与单用紫杉醇相比，对 HER-2 阴性患者的一线治疗进行了比较。结果显示，患者的PFS显着延长（11.8个月vs5.9个月）。

2010年发表在JCO上的一项研究也证实，在紫杉醇中加入贝伐单抗可以使HER2阴性患者的PFS受益（10.1个月vs8.2个月）。同样，在 -1 研究中，贝伐单抗联合化疗（A/T 或卡培他滨）在 HER2 阴性患者中产生了阳性 PFS 结果。但上述研究均未发现贝伐单抗联合化疗（主要是联合紫杉醇）可以改善患者的OS，PFS的改善难以让人眼前一亮。

该研究是一项开放标签、国际、多中心、随机、对照 III 期临床试验，比较一线贝伐单抗联合紫杉醇（NCCN 指南推荐）和一线贝伐单抗治疗 HER2 阴性局部复发或转移性乳腺癌患者. 单克隆抗体联合卡培他滨的两种治疗方案。这是一项非劣效性试验。

2013 年中期分析时未通过非劣效性检验，但在 PFS 方面贝伐单抗加紫杉醇已经优于贝伐单抗加卡培他滨。2016 年 8 月 5 日，最终 OS 结果在线发表在期刊上。

主要研究内容

从 2008 年到 2010 年，该研究将 546 名乳腺癌患者作为意向治疗队列 (ITT)，其中 531 名符合方案人群 (per-)，随机分配到贝伐单抗 + 紫杉醇组 (n=26 6） 对比贝伐单抗 + 卡培他滨（n=265）。

◆贝伐单抗+紫杉醇：[贝伐单抗10mg/kg，d1，d15]+[紫杉醇90mg/m2，d1，d8，d15]；28天的周期。

◆贝伐单抗+卡培他滨：[贝伐单抗15mg/kg，d1]+[卡培他滨/m2，bid，d1-d14]；21天的周期。

试验的主要目标人群是符合方案集的人群，通过分层Cox回顾性分析（HR≥1.33），证明贝伐单抗+卡培他滨可以拒绝劣性的零假设）该组患者的 OS 不劣于贝伐单抗 + 紫杉烷。

主要结果

对于符合方案集的人群，在最终总生存期分析中：贝伐单抗+紫杉醇组（贝伐单抗+紫）死亡183例（69%），贝伐单抗+卡培他滨组（贝伐单抗+卡培他滨）死亡201例死亡（76%）。

中位 OS：Bei+Zi 组 30.2 个月，Bei+Ka 组 26.1 个月，但分层 HR=1.02 表明存在非劣效性。

贝+子组的1年OS率为81%，贝+卡组为79%。

贝+子组的5年OS率为21%，贝+卡组为18%。

中位PFS：贝+子组和贝+卡组分别为10.9个月vs8.1个月，前者明显优于后者（分层HR=1.32）.

在两个治疗组中，最常见的 3 级或更高级别的不良事件是中性粒细胞减少症（Bex+ 为 19%，Bex+Ca 为 2%）、手足综合征（

贝伐单抗+紫杉醇组和贝伐单抗+卡培他滨组的严重不良事件发生率分别为23%和25%。

在治疗相关死亡方面，贝伐单抗+紫杉醇组仅发现2例。

结语

晚期乳腺癌的治疗在过去十年中发生了巨大变化，尤其是对于 HER2 阳性乳腺癌患者。2015 年 NEJM 的一项研究表明，将帕妥珠单抗添加到曲妥珠单抗和多西他赛中可将中位总生存期推至 56.5 个月。对于雌激素受体阳性晚期乳腺癌，在-2研究中，接受来曲唑联合CDK4/6抑制剂一线治疗的患者中位PFS为24个月。

但对于 HER2 阴性晚期转移性乳腺癌，贝伐单抗是否必要？PFS 稍微提高了一点，OS 没有任何贡献。只有欧洲将其用作一线药物，美国 FDA 没有。

在2016年中国晚期乳腺癌诊疗共识中，贝伐单抗提到如下：“对现有临床结果的综合分析和最近的一项荟萃​​分析得出结论，贝伐单抗在晚期乳腺癌中的应用，在可以获得PFS，但不会延长OS，临床上应慎重选择患者。”

如何在乳腺癌中发挥“老药”贝伐单抗的作用，真是一道难解的多选题。