肿瘤为何难以治疗，其发生机制究竟是什么？(图)

为什么肿瘤难以治疗，其机制是什么？

多年来，科学家和医生一直在研究这个问题。直到1971年，“肿瘤生长依赖于血管”的理论首次提出，开辟了肿瘤发生机制研究的新领域，也为肿瘤治疗提供了新的选择，即抗肿瘤血管生成。

一、什么是“肿瘤血管生成”？

肿瘤要无限增殖，就需要从周围微环境中吸收足够的营养，肿瘤细胞会产生大量的血管生成因子释放到血液中，从而诱导毛细血管新生，形成毛细血管网络。肿瘤，是实体瘤后续生长发育的基础。转移提供了物质基础，这是一个非常复杂的过程。

越来越多的研究表明，良性肿瘤血管稀疏，血管生长缓慢，而大多数恶性肿瘤血管密集且生长速度快。因此，血管生成在肿瘤的发展和转移过程中发挥着重要作用，抑制这一过程将显着阻止肿瘤组织的发展和扩散，从而导致抗肿瘤血管生成的出现。

抗肿瘤血管生成简单来说就是阻断血管向肿瘤内生长，使肿瘤无法获取营养，会“饿死”。抗肿瘤血管生成治疗可选择性靶向微血管内皮细胞，特异性抑制作用强，对正常组织毒性较小，不易产生耐药性。

目前，通过抑制新生血管来控制肿瘤是当前抗肿瘤治疗的一个重要研究方向。抗肿瘤血管生成靶向药物已广泛应用于临床肿瘤治疗，包括贝伐单抗、重组人内皮抑素（恩度等）和小分子多靶点激酶抑制剂阿帕替尼、安罗替尼、索拉非尼、舒尼替尼等。

随着抗血管生成药物的广泛应用，一些不良反应也随之而来，需要引起重视。抗血管生成药物的主要不良反应有高血压、心脏毒性、血栓形成、出血、蛋白尿和胃肠道穿孔。高血压

1、是抗血管生成药物最常见的不良反应。

2、贝伐单抗高血压发病率以中度至轻度为主，总发病率约为23.6%，3、4级高血压发病率为3%-16% ，重度高血压的发生率为7%，很少发生高血压脑病或蛛网膜下腔出血。

3、索拉非尼单药高血压发生率1.6%-18.8%，低于贝伐克，重度高血压发生率5.@ >7%。

4、有报道称，阿帕替尼引起的高血压多为轻中度且可控，其大部分不良反应可通过停药或调整剂量得到控制和逆转。

处理：

1、治疗期间监测血压。如果出现相应症状，则需要降压治疗。可选药物包括血管紧张素转换酶抑制剂、钙离子拮抗剂、利尿剂和β-受体阻滞剂。

2、 首次接受贝伐单抗治疗的高血压患者，治疗前应确保血压达标。治疗期间，尤其是第一周期治疗时，应积极监测和控制血压，轻度高血压（≥140/90 mmHg）或舒张压较基线升高20 mmHg以上的患者应开始降压治疗。

3、在索拉非尼引起的高血压中，应避免使用抑制细胞色素P450代谢途径的钙拮抗剂（注意不要吃柚子），因为它们在体内蓄积会增加钙拮抗剂的不良反应。

4、标准抗高血压治疗或高血压危象后严重或持续性高血压应停止。

心脏毒性

1、常见的心脏损伤包括充血性心力衰竭和冠状动脉事件。

2、研究表明，在接受贝伐单抗和酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗的患者中，严重心力衰竭的发生率分别为 1.6% 和 1.4%。

3、舒尼替尼治疗的部分患者出现长QT间期，但发生率较低。

4、有报道重组人内皮抑素（）的心脏毒性主要表现在心肌缺血、心律失常和急性左心衰竭等，多见于有冠心病、高血压病史的患者，但发生率很低。

处理：

1、服药前应询问详细的病史。对于临床明显心血管疾病或充血性心力衰竭患者，贝伐克应慎用，III-IV期充血性心力衰竭患者应终止贝伐单抗治疗。

2、密切关注患者临床表现，监测心血管指标参数，如心电图变化、射血分数等，一旦发现异常，立即与医生沟通纠正，如有异常应停药必要的。

3、必要时使用辅酶Q10、果糖二磷酸对心脏毒性有积极的预防作用。

栓塞

1、抗血管生成治疗可能会增加脑血管事件、心肌梗塞等风险。

2、有研究表明，使用贝伐单抗的患者动脉栓塞发生率为3.8%，部分患者会出现不同程度的静脉栓塞，部分患者症状较重。

3、部分患者在接受索拉非尼治疗后，可能会出现指甲下无痛性线状出血，这种情况在脚趾中很少见，常被认为是血栓和栓塞的先兆。

4、有研究表明，舒尼替尼的肺栓塞发生率为1.4%，严重的不良反应为肺栓塞。

处理：

1、在服用此药之前，您需要了解既往病史。有动脉血栓栓塞病史的患者、高血压患者和 65 岁以上的患者服用该药后发生动脉血栓形成的风险增加。

2、华法林、低分子肝素等抗凝药物全剂量同时使用，不会增加出血风险。

3、一旦发生动脉血栓事件，应立即停药并及时进行相关治疗。

流血的

1、主要是肿瘤相关出血和皮肤黏膜出血。

2、贝伐单抗引起的出血发生率约为30%，最常见的是轻度鼻出血，更严重的出血很少见。

3、对服用索拉非尼的肿瘤患者的研究显示，3 级或更高级别出血的发生率为 2.2%。

处理：

1、治疗期间监测患者大便规律、凝血指标及相关临床表现。

2、可以通过局部压缩来控制鼻出血。凝血功能障碍或接受全剂量抗凝治疗的患者应慎用。中枢神经系统转移患者禁用。

3、有动脉栓塞病史和高血压病史的患者慎用，易发生动脉栓塞。

4、一旦发生动脉栓塞事件，应立即停药。对于 L 级无症状或轻度症状出血，无需干预。

5、对于 2 级轻微局部出血，需要进行干预，但不需要停药。

6、对于危及生命的后果，请永久停药。

蛋白尿

多见于使用贝伐单抗的患者，发生率为29.3%~33.4%，主要为无症状蛋白尿，3、4级蛋白尿甚至肾病综合征也少见，但老年人更容易出现严重的蛋白尿。

处理：

1、定期检测尿蛋白，尿蛋白≥2g的应进一步收集24小时尿进行总蛋白测定。

2、用于 24 小时尿蛋白定量

3、24小时尿蛋白定量>2g，应暂停贝伐单抗治疗，在下一个治疗周期前重新检查。

4、发生肾病综合征的患者应停用贝伐单抗。

其他

贝伐单抗的伤口愈合不良和胃肠道穿孔是罕见但严重的后果。索拉非尼和舒尼替尼常见疲劳、手足综合征和腹泻，还有其他副作用。用药时应密切观察患者，如有异常应及时采取相关措施。

目前，抗血管生成靶向药物已广泛应用于临床。此外，他们的联合化疗、靶向治疗和免疫治疗的应用研究也为肺癌患者带来了更多希望。

在使用这些药物时，医生及家属应了解相关药物的不良反应和禁忌症，并注意监测患者服药后的反应，以便尽早发现和诊断，以便及时发现。帮助患者从治疗中获得最大利益，提高患者质量。生活质量。

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