西班牙马德里2017年ESMO大会结直肠癌第二个专场交流结束，本场包括四项研究

大家好，我是陈宫博士。我们正在西班牙马德里的 ESMO 2017 现场直播。今天是 2017 年 9 月 11 日，距离 ESMO 关闭还有一天。本次大会关于结直肠癌的第二次口头报告刚刚结束。本次会议包括四项研究，因此我将在这里向您简要报告。

摘要 486O：氟尿嘧啶 (FP) 联合贝伐单抗 (BEV) 序贯一线治疗转移性结直肠癌 (mCRC) 与初始 FP + 伊立替康 (IRI) + BEV：德国 AIO ( ) 研究

背景 AIO KRK-0110 研究评估了在 FP+BEV 首次进展后，在初治 mCRC 患者中序贯 IRI+FP+BEV（A 组）与初始 FP+IRI+BEV（B 组）的效果。

方法 疗效的主要终点是治疗失败时间 (TFS)。非劣效性界值的 90% 置信区间风险比 (HR) 为 0.8（疗效 70%，α = 0.05）。次要终点包括反应率，无进展不同分子亚组的生存期（PFS）、总生存期（OS）、缓解率和生活质量（QLQ C30）。

结果 全分析集 (FAS) 包括 421 例患者，其中 A 组 212 例，B 组 209 例，平均年龄 71 岁。未达到主要研究终点 (TFS) (HR: 0.86 (0.73-1.02))。关于 TFS，RAS/BRAF 野生型 (WT) mCRC 患者从初始含伊立替康的方案中获益更多，但在 RAS 或 BRAF 突变（MT）患者中未观察到这一点。Cox 模型交互作用检验显示研究组之间 RAS 状态存在差异（P = 0.0< @3）. PFS 和 OS 结果与 TFS 一致。客观缓解率显示 B 组更有利 (36.8% vs 53.6%, P = 0.005）。基线和治疗结束时的生活质量没有显着差异。

结论 本研究以老年患者居多，初始FP+BEV vs FP+IRI+BEV未达到TFS的非劣效性结果。序贯方案对 RAS/BRAF-WT mCRC 患者不利，因此不太推荐。然而，对于患有 RAS MT mCRC 的老年患者，基于 BEV 的序贯方案仍然是一种选择。无法评估 BRAF 突变患者的小样本量。临床研究信息：。

时间表

陈功教授：本报告来自德国AIO()研究，摘要编号为486O。本研究的目的是比较 FP+BEV 首次进展后伊立替康序贯治疗和 FP+IRI+BEV 初始强化治疗的疗效和安全性。将 434 名未经治疗的晚期转移性结直肠癌患者随机分为两组。分组：第一组先给予氟尿嘧啶制剂联合贝伐单抗治疗，进展后给予伊立替康序贯治疗，观察至第二次进展的时间；第二组最初给予FP+IRI+BEV的强化治疗方案。第一组采用从弱到强的序贯治疗方案，采用附加治疗。第二组接受了初始强化治疗方案。研究设计的初衷是证明序贯治疗在疗效上并不逊于初始强化治疗。非劣效性的介质是风险比HR不低于0.8。

具体结果：

1、ORR 统计显示序贯治疗不如初始强化治疗：

① RAS状态未知患者序贯治疗组ORR为36.8，初始强化治疗组为53.8，组间差异有统计学意义；

②RAS/BRAF双野生型患者，序贯组ORR 44.3，初始强化治疗组ORR 65.8，组间差异有统计学意义；

③纯RAS野生型患者，序贯组ORR 33.0，初始强化治疗组ORR 46.4，组间统计学差异达到边界差；

④纯BRAF野生型患者，序贯组ORR 25.8，初始强化治疗组ORR 30.8，组间无差异。

2、初始强化治疗组首次PD的PFS1优于序贯治疗组：

①全人群统计结果为序贯组.0个月，初始强化治疗组9.9个月，HR0.7 , 有统计学差异;

② RAS/BRAF双野患者，序贯组.4个月，初始强化治疗组12.6个月，差异有统计学意义组之间。

3、治疗策略失败时间（time to of , TFS）的主要终点，TFS=PFS1+PFS2，结果显示：

①所有人群统计结果显示序贯组TFS=9.6个月，初始强化治疗组9.9个月，HR风险比0.86 ,在0.73到1.02区间内，P值为0.16，组间差异无统计学意义；

②RAS/BRAF双野生型患者TFS统计，风险比0.61，95%置信区间0.46至0.82，提示初始强化治疗优于序贯治疗；

③对于RAS突变患者，风险比为1.08，95%置信区间为0.81至1.46，达到组间非劣效性。

综上所述，该研究未达到主要终点，两种方案均未达到非劣效性。但如果通过人群分层分析，RAS突变患者可以达到非劣效性，而RAS/BRAF双野生型患者ORR和PFS1、TFS的统计结果不支持序贯治疗。

这项研究表明序贯治疗策略并不适合绝大多数人群。现在临床上有较好的治疗药物，患者身体状况较好，绝大多数患者不宜采用序贯治疗。该研究的结论也很清楚，序贯疗法只能应用于少数 RAS 突变体。对于RAS/BRAF双野生型患者，只要患者身体状况能耐受初始强化治疗方案，不宜选择序贯治疗方案。

摘要 478O：抗 EGFR 获得性耐药难治性结直肠癌的疗效和安全性：一项随机 II 期研究 (RP2S) 的结果

背景是两种抗 EGFR 单克隆抗体 (mAb) 的混合物，在早期的1、第 2 期研究中显示对难治性 mCRC 有效。由于其独特的作用机制，可以克服对抗EGFR mAbs的获得性耐药。

方法共纳入254例国际开放标签研究，按1:1:1随机分为3组。 RP2S 比较了两种剂量方案（A 组 12 mg/kg Qw；B 组负荷剂量 9mg/kg 序列）5-FU、卡培他滨或根据 6 mg/kg Qw 的最佳支持治疗的疗效和安全性以及研究者选择 (IC) （C组）。主要纳入标准是对化疗无效、对含有抗 EGFR mAb 的治疗方案有反应但最终出现进展并且在肿瘤样本中具有 RAS 外显子 2 野生型的患者。结果衡量指标是 3 组的总生存期（6 个月 vs 9 个月）的改善，治疗间隔为 3 个月。

结果 人口统计参数和基线参数是平衡的。不良事件 (AE) 是典型的。常见和严重的 AE 是皮肤 AE 和低镁血症，但胃肠道 AE 低于其他抗 EGFR mAb。 B组的耐受性优于A组。通过ITT分析OS并进行探索性亚组分析。由于 C 组的意外结果，该研究的主要终点为阴性。与 A 组相比，B 组不仅耐受性好，而且提高了生存率。生物标志物特异性分析，双阴性 (DN)（循环肿瘤细胞 [ct] DNA 中 RAS 突变阴性等位基因频率>20%；无 BRAF）或三阴性 (TN)（DN 且突变中无 EGFR 细胞外结构域）患者有改善生存期，B 组方案耐受性良好，OS 延长（延长 3.5 个月，延长 5.5 个月）。

结论 尽管 ITT 分析结果为阴性，但与 4 线方案相比，mCRC 显示出非常好的治疗反应。通过分子分型对人群进行筛查可以为EGFR抑制剂难治性mCRC的下一步研究设计提供指导。临床研究信息：OR -002。

时间表

陈功教授：本研究旨在验证一种新型抗癌药物治疗晚期结直肠癌的疗效和安全性。它是两种针对非重叠 EGFR 胞外域表位的重组人鼠嵌合单克隆抗体的新型混合物，与西妥昔单抗和帕尼单抗属于同一类别。相同的类别，但不同。本研究选择的研究对象为已接受至少一次或多次一线化疗的晚期患者，必须接受过EGFR单克隆抗体治疗，且EGFR单克隆抗体有效且治疗后有进展的患者。共纳入254例，随机分为1：1：1 3组，组12mg/kg Qw； B组负荷剂量9mg/kg后6mg/kg Qw，C组最佳支持治疗或研究者根据患者情况给予单药卡培他滨，或单药5-FU。

结果表明：

1、主要终点是 OS。 ITT(-to-)分析结果显示各组间无统计学差异。 0.3 个月，9.6 个月；与A组和B组最佳支持治疗相比，风险比分别为1.31和0.97，无统计学学习差异。

2、三组PFS统计结果，分别为2.8个月、2.7个月和2.6个月，风险比1.08和0.99，也没有统计学差异。

3、A组客观缓解率为14%，B组9.6%，C组1.4%。不同剂量治疗方案的比率有明显的好处，但并没有达到更好的生存获益。

4、的不良反应较多。三度以上皮疹，A组发生率为54%，B组发生率为36.9%，C组发生率仅为1.3%。对于如此高的过敏反应发生率，绝大多数患者都无法忍受。

这项研究值得称道的一点是，它向精准医学的视角迈出了一大步。本研究采用二代测序技术NGS检测以下内容：

1、RAS两个等位基因的突变是否超过20%，以20%为临界值，突变分为20%以上和20%以下；

2、是否有B基因突变；

3、EGFR 的胞外域 ECD (- ) 有或无突变。

根据测试结果分为两个子组：

1、，RAS等位基因突变均不超过20%，且无BRAF突变，本组患者定义为双阴性，本亚组三组OS总生存率< @8.9个月、11.9个月和8.5个月，风险比为0.95、0.71，无统计学差异；但 OS 已部分延长，特别是 B 组总生存期比 C 组长 3.1 个月，B 组总生存期为 1 年的患者约占 50%，而C组只有29%。

2、三项NGS指标均阴性的患者总生存期A组10.6个月，B组12.8个月，C组8个月7.3个月，B组和C组的风险比为0.95，95%置信区间为0.35到0.99，差异有统计学意义. B 组 56% 的全阴性患者存活至一年，而 C 组为 21%。

因此，经过精准医疗筛选，对曾经对EGFR耐药的患者，使用另一种EGFR单克隆抗体可以达到有效率。这是本研究给临床带来的启示。目前，唯一可以称为精准治疗的晚期大肠癌模型是EGFR单克隆抗体。我们需要更准确的检测来排除所有耐药因素。众所周知，EGFR单克隆抗体存在多种耐药因素，如RAS突变、Her2过表达等，本研究中提到的ECD也可能是导致EGFR单克隆抗体耐药的一个因素。

我相信如果以后能推出的话，如果经过精准医学筛选后能够用于三线应用，那将是非常有价值的，让50%的患者可以再延长10个月。

摘要 479O：共识分子亚型 (CMS) 作为转移性结直肠癌一线贝伐单抗获益的预测因子：MAX 研究的回顾性分析

背景 CMS 是一种基于转录本的基因分型方法，可预测结直肠癌 (CRC) 的预后，但其与治疗反应（尤其是转移）的关联尚不清楚。本研究使用来自 MAX 3 期研究的数据来评估 CMS 分类是否可以预测贝伐单抗的治疗效果。已有报道称贝伐单抗（B）联合化疗（卡培他滨（C）+/-丝裂霉素（M））治疗转移性结直肠癌可提高无进展生存期（PFS）。

方法可以使用 Xcel 芯片对来自 256 名患者（占研究总人口的 54%）的肿瘤标本进行基因表达分析，将肿瘤分类为 CMS 1-4 型，并将 CMS 分组与 MAX 中的 PFS 相关联学习。 Cox风险模型发现CMS与贝伐单抗治疗效果相关，提示CMS具有预测价值。

结果 数据经质量控制后分析，239例（占研究总人口的51%）符合生存分析要求。 CMS类型分布为CMS1 18%、CMS2 48%、CMS3 12%、CMS4 23%。 4 个 CMS 亚型组的 C 与 CB+ 风险比 (HR) (95% CI) 分别为 0.83 (0.43-1.62), 0.@ >50 (0.33-0.76), 0.31 (0.13-0.75) 和 0.13-0.75) @1.24 (0.68-2.25)(p = 0.0< @3）。在调整预后因素后，多变量分析表明 CMS 仍然是 PFS 的独立预测因子（p = 0.04）。

结论 在转移性 CRC 中，CMS 2、3 亚型患者更有可能从化疗方案中添加贝伐单抗中受益，需要进一步的独立队列研究来证实这一结果。一旦结果得到确认，CMS分类可用于指导患者选择贝伐单抗治疗。

陈功教授：这是来自澳大利亚的MAX研究。该研究的主要终点之前已经发表。该研究的目的是验证卡培他滨+贝伐单抗或卡培他滨与单药卡培他滨的比较。培西他滨+贝伐单抗+丝裂霉素C的疗效和安全性。此前公开的结果显示，卡培他滨+贝伐单抗明显优于单独使用卡培他滨。

本次会议的MAX研究探讨了共识分子亚型CMS对患者预后和靶向药物应用的指导价值。该研究包括 410 名患者。不幸的是，只有 237 名患者能够通过 NGS 技术实现 CMS 分类。原发肿瘤部位在左半部分占 67%，在右半部分占 30%。 MAX研究中CMS类型从1型到4型的比例与之前其他相关报道一致，即1型为18%，2型为47%，3型为12%，4型为23%；左半部分更多是类型 2 与类型四，右半部分更多是类型 1 和类型 3。说明原发肿瘤部位左右半边的差异背后一定有分子事件。

研究小组得出了两个结论：

1、从预后的角度来看，CMS 1 型最差，CMS 3 型次之，CMS 4 型和 2 型优于其他两种，CMS 2 型最好，与更差的预后 一个好的排列是 1、3、4、2。 CMS 4型和2型与1型相比差异有统计学意义，P值小于0.01，风险比为0.44和0.57。很容易理解，因为本研究的左半边是二四型，右半边是一三型。我们知道左半边比右半边好，所以 CMS 2 型和 4 型的预后好于 1 型和 3 型。

2、MAX研究将患者分为两组，一组患者单独接受卡培他滨，第二组患者接受卡培他滨加贝伐单抗或卡培他滨，贝伐单抗和丝裂霉素C三联疗法。从贝伐单抗的角度来看，有是两种亚型，贝伐单抗治疗和贝伐单抗初治患者。结果，研究人员发现了一个有趣的现象。在 CMS 2 型和 3 型亚型患者中使用贝伐单抗是有益的。 CMS 2型患者的获益-风险比为0.5，获益率为50%。 %，P值为0.001；而CMS III型患者获益更大，风险比0.31，使用贝伐单抗的患者死亡风险降低69%，P值0.04，有统计学差异. CMS分子分型能否用于预测贝伐单抗的疗效还有待进一步探索。

480O：甲基化表型在以奥沙利铂为基础的 III 期结肠癌患者化疗中的预后价值

背景 甲基化表型（CIMP+ 代表“CpG 岛甲基化表型”）在非转移性结肠癌 (CC) 患者中的预后价值一直存在争议。本研究评估该表型用于 R0 切除。 III期CC患者根据MSI、RAS和BRAF突变状态以及辅助治疗进行分层。

方法 在 3 期佐剂 8 研究中，来自 1910 名患者的肿瘤样本被纳入分析。通过特异性甲基化 PCR 技术，5 个基因中至少 3 个（IGF2、 、 和 ）中存在甲基化被定义为 CIMP+。 Cox 模型评估 CIMP 状态与总生存期 (OS)、无病生存期 (DFS) 和复发后生存期 (SAR) 的关联，调整预后因素（MSI、BRAF 和 RAS 突变状态）和治疗因素（或组合西妥昔单抗）单克隆抗体）。根据治疗效果分析CIMP状态。

结果 1870 名 (98%) 患者成功确定 CIMP 状态，其中 275 名 (14.7%) 是典型的 CIMP+。与 CIMP- 患者相比，CIMP+ 患者年龄较大 (p = 0.002），女性较多 (p = 0.04）)。CIMP+ 肿瘤在右侧更常见(p