病例执笔：丁震宇、朴瑛朴瑛教授病史介绍患者女性

案例撰写：丁振宇、朴英

朴英教授

病史简介

患者为 77 岁女性，ECOG 评分 1 分。2014 年 6 月 25 日，在当地医科大学附属医院胃肠外科，因术后 3 个月行右半结肠根治术。右下腹痛。术后病理示病灶大小为3 cm×4.8 cm×5 cm；晚期升结肠癌，浸润性溃疡型，浸润全层，低中分化腺癌，切端无癌，淋巴癌栓（+），淋巴结转移（2/28)；免疫组化显示： CEA(+)、P53(+++)、Ki67(+++)；基因型和表型KRAS/NRAS/BRAF为野生型；病理分期为IIIB期。术后因个人原因未进行任何治疗。抗肿瘤治疗。

2016年8月因“结肠肿瘤切除后半月咳痰咳痰”来我科就诊。1984年确诊为哮喘和慢性支气管炎，经过系统诊治，病情稳定。否认高血压、糖尿病、冠心病史，无过敏史及肿瘤家族史。

辅助检查

入院胸部CT显示（基线CT复发转移，图1）：双肺多发结节，考虑转移，双肺多发陈旧病灶；双肺多发结节高密度不等大小，部分边缘粗糙, 右侧较大的位于右上叶前段，1.5 cm×1.2 cm，左侧较大的位于右上叶后段左下叶，2.0 cm×1.7 cm；腹部CT未见明显异常。

超声示左侧锁骨上淋巴结肿大，大小约1.9cm×1.1cm，其他浅表淋巴结未见异常。

肿瘤标志物显示：癌胚抗原（CEA）4.05 ng/ml（参考值0~4 ng/ml）。

图1 2016-08-16 基线胸部CT检查复发和转移

初步诊断

右结肠溃疡性中低分化腺癌术后Ⅳ期；双肺多发转移；不排除左锁骨上淋巴结转移。无病生存期（DFS）为 25 个月。

MDT讨论一：探索结肠癌肺转移的一线治疗策略

患者目前基本情况：右侧结肠IIIB期中低分化腺癌术后2年，除左侧锁骨上淋巴结转移外，多发肺转移。当前的 PS1 分数；KRAS/NRAS/BRAF 都是野生型。接下来的治疗策略将被讨论。

胸外科：从影像学上看，双肺多发结节有很高的转移可能性，是不可切除的病灶，没有手术指征。左侧锁骨上淋巴结肿大，摸不着，比较固定，好象有多个融合。超声报告范围约为1.9 cm×1.1 cm。为下一步治疗策略的制定提供更多的病理组织信息。

放疗科：锁骨上淋巴结切除后，可根据残留情况及后续化疗效果确定是否需要局部放疗。没有迹象表明对双肺的散在病变进行放射治疗。

肿瘤内科：50%以上的右结肠癌先发生肝转移，后发生肺转移等。但该患者基线检查仅发现双肺散在多发转移，左锁骨上转移的可能，即从转移途径分析比较少见。因此，对转移灶进行病理诊断是非常必要的。我科首先积极协助锁骨上淋巴结肿大的切除及病理诊断。

如果确诊为结直肠癌伴锁骨上淋巴结转移和双侧肺转移，则属于姑息治疗组。对于野生型RAS和BRAF晚期右结肠癌的一线抢救治疗，指南推荐///单药化疗方案（±）靶向治疗贝伐单抗或西妥昔单抗。治疗目标应该是减轻肿瘤负担、延缓疾病进展和提高生活质量。

考虑患者年龄75岁，PS=1分，愿意积极治疗，可给予减量方案+抗或EGFR靶向一线抢救治疗。

淋巴结病理结果

2016年8月19日，患者接受了左侧锁骨上淋巴结完全切除术。术后病理结果（图2）：支持转移性腺癌，提示胃肠道来源可能较大。

免疫组化显示：CK20（+）、CDX-2（+）、C-erbB-2（++）、CK8/18（+）、S-100（神经侵袭-）、CD34（血管内瘤栓-）、D2 -40（淋巴内肿瘤血栓-），MSH2（+），MLH1（+），PMS-2（+），MSH6（+），Ki67（85%+），P53（95%+）。

图2 左锁骨上淋巴结切除病理

诊断和分期

右结肠溃疡性中低分化腺癌术后，IV期（MSS）/双侧肺多发转移/术后左锁骨上淋巴结转移

一线抢救治疗

2016年8月31日，方案+贝伐单抗一线抢救治疗在我科（肿瘤内科）启动，共5个周期。

具体方案为贝伐单抗400 mg（8 mg/kg，d1），奥沙利铂160 mg（115 mg/㎡，d1，卡培他滨2.5~<@）3.0 g/d（ 893~/㎡，d1~14），21天为一个周期。

毒副作用：恶心呕吐I级，粒细胞减少II级，肝损伤I级，手足综合征I级，腹泻III级。

第二个周期，口服卡培他滨的患者从第三天开始出现明显的腹部绞痛、便溏或水样腹泻，每天5～10次，难以忍受，对症治疗效果不佳，自行停药. 至第5个周期，所有患者因腹泻不能耐受，服用卡培他滨24-60片/周期。第6个周期改为双周方案+贝伐单抗一线治疗，完成2个周期后，腹泻的副作用明显减轻。

治疗2个周期后（图3），4个周期后复查胸部CT，双肺多发转移灶明显缩小、缩小、部分消失，影像学疗效评价为部分缓解（PR );

6个周期后，2017年1月3日胸部CT复查示：右肺可显示2个靶病灶，最大单径分别为4 mm和<@3.5 mm，1个靶病灶为5毫米在左肺。疗效评价维持PR。

图3 治疗2个周期后的胸部CT

由于患者体质下降，结合患者意愿，停用化疗药物，继续贝伐单抗靶向治疗（贝伐单抗捐赠药）。开始单药贝伐单抗 400 mg 维持治疗，完成 3 个周期。

2017年3月14日胸部CT示（图4）：右下叶新结节，最大单个直径约1.3 cm，右下叶基底后段和基底内段可以看到沿支气管分布的大小不等，呈结节状高密度影，部分边界仍清晰，考虑转移瘤，判断病情进展为PD，同期CA 724增至1<@3.14 IU/ml↑。彩色多普勒超声示左颈部Ⅴb区示1.76cm*0.65cm低回声，边界不清，形状不规则，可见彩色血流；腹部CT未见明显异常。

一线无进展生存期（PFS）为 7 个月。

图 4 贝伐单抗维持 3 个周期后的胸部 CT（2017 年 3 月 14 日）

MDT讨论2：探索结肠癌肺转移的二线治疗策略

目前患者基本情况总结：术后晚期右结肠癌，多发肺转移，左锁骨上淋巴结转移，一线（+贝伐单抗）5周期+（+贝伐单抗）单药2周期后肺部无症状PD贝伐单抗 3 个周期。目前的PS0分数，KRAS/NRAS/BRAF都是野生型。将讨论二线抢救治疗方案。

胸外科：目前患者肺转移灶小，散在，靠近右下叶支气管，呈珠状改变，不适合手术、植粒、局部消融等治疗；既往对药物治疗敏感，建议继续药物治疗。对于锁骨上新长的淋巴结，复发可能很大，再手术的价值不大。如果有疼痛，可以给予对症治疗。

放疗科：患者目前病灶复发、进展主要在靠近支气管的右肺下叶，散在多发，但无明显症状，暂时不适合局部放疗。左侧锁骨上新发淋巴结复发可能性大，且以往一线化疗较为敏感，仍建议全身治疗。.

肿瘤内科：患者一线全身治疗效果较好达到PR，调整为贝伐单抗维持治疗后可保证治疗完成，但一线治疗PFS后7个月出现PD，虽然2个氟尿嘧啶是停产。月，仍不排除继发耐药的可能。

考虑到患者高龄，既往心电图显示ST段下移，不排除多疗程化疗后5-氟尿嘧啶（5-FU）毒性蓄积对心肌的影响。后续治疗策略应被认为是安全和可耐受的。确保治疗依从性的最佳方案。

雷替曲塞是一种喹唑啉叶酸类似物，作用于胸苷酸合酶的叶酸结合位点，对 5-FU 不完全交叉耐药。国内多中心随机对照Ⅲ期临床研究表明，在复治患者中，奥沙利铂联合雷替曲塞的有效率明显高于5-FU/亚叶酸（LV）联合奥沙利铂（2）。9.4% vs. 12.8%），胃肠道反应明显减少。之前的几项研究表明，二线雷替曲塞替代5-FU联合化疗可获得更高的ORR。与氟尿嘧啶不同，雷替曲塞不会引起相关代谢物的蓄积，从而避免心脏毒性；ESMO 结肠癌指南建议将雷替曲塞作为不适合心脏病风险的氟尿嘧啶的标准替代品。出于对老年患者心脏安全的考虑，该患者推荐以雷替曲塞为基础的二线联合治疗。但与雷替曲塞相关的肝损伤、疲劳等不良反应也需要引起重视。因为贝伐单抗已经进入捐赠的药物，所以继续跨线靶向治疗。

此外，左侧锁骨上转移淋巴结病理免疫组化显示C-erbB-2（++），可考虑进一步FISH检测。如果结果为阳性，除了抗EGFR靶向治疗外，还可以考虑抗HER2基因靶向治疗进行后线治疗。

二线抢救治疗

在开始二线治疗前，患者进行了基因多态性检测，*6位点G/G型，*28位点6TA杂合子型，提示患者伊立替康毒副作用风险较高。培西他滨相关性腹泻严重，与患者充分沟通后，放弃伊立替康作为二线治疗。2017年3月22日，启动雷替曲塞+贝伐单抗二线抢救治疗，共9个周期。

具体方案：贝伐单抗400 mg（8 mg/kg，d1），雷替曲塞4 mg（2.9 mg/㎡，d1），1个21天）周期。

二线治疗3个周期后复查胸部CT显示：右肺下叶靶病灶明显缩小缩小，影像学疗效评价为部分缓解PR；6个周期后胸部CT显示：原肺病灶极小，几乎消失，大小无法测量，疗效评价为疾病完全缓解CR。

二线治疗9个周期后，9月28日CT扫描无明显变化，疗效评价为维持CR（图5）.

图5 雷替曲塞+贝伐单抗二线治疗3周期、6周期、9周期的胸部CT

二线维持治疗

考虑到患者高龄，已累计化疗10余个周期，疗效已达CR，故将雷替曲塞调整为1次/2-3个周期，与前3周相同方案给予贝伐单抗。

2017年11月17日胸部CT无明显变化，疗效评价维持CR；同时下降到正常范围，左侧颈部淋巴结明显比以前小；随后间歇性给予雷替曲塞化疗联合贝伐单抗抗维持靶向治疗；疾病控制良好，接近临床NED状态。

2017 年 11 月 17 日、2018 年 1 月 1 日7、2018 年 3 月 1 日6、2018 年 5 月 1 日4、2018 年 7 月 13 日复查胸部 CT 影像疗效评价原治疗继续。

截至2018年9月27日，患者已完成26个周期的贝伐单抗抗靶向治疗和22个周期的雷替曲塞化疗。

二线治疗副作用：粒细胞减少I级，肝损害I级；定期监测心电图和心脏彩超未见明显心脏毒性，无高血压、出血等副作用，耐受性良好。

注意事项：晚期结直肠癌中的雷替曲塞

该患者复发转移后总生存期为26个月，二线治疗PFS为19个月，与基因型和表型有关，预后较好。联合贝伐单抗的交叉线治疗6个周期后达到CR，并继续维持CR。共完成26个周期的二线治疗。目前ECOG评分为0，接近NED状态，生活质量良好，提示雷替曲栓可作为老年结直肠心脏病高危患者的二线治疗选择较少见癌症并确保良好的依从性。

患者从雷替曲塞化疗中获益明显，无明显毒副作用。临床实践中也出现过类似病例。是否可以在分子水平上筛选出特定基因型作为药物的优势群体，还有待进一步研究。