耐药后该继续靶向治疗还是选择免疫治疗？（附免疫治疗）

肺癌已进入精准治疗时代，EGFR抑制剂（EGFR-TKI）已成为EGFR突变患者的一线治疗选择。虽然 EGFR-TKI 给患者带来了显着的临床益处，但其耐药性是不可避免的。耐药后是继续靶向治疗还是选择免疫治疗？

超过 50% 接受第一代和第二代 TKI 治疗的患者会有突变。此类患者仍然可以从第三代 TKI 奥希替尼中受益。对于那些突变阴性或对奥希替尼耐药的患者，他们需要寻求其他治疗方法。治疗计划。那么，如何选择呢？首先应了解耐药机制，以便为后续治疗选择更好的治疗方案。

第一代和第二代EGFR-TKI耐药机制包括以下四个方面：

第三代EGFR-TKI奥希替尼的耐药机制分为一线耐药和二线耐药。其中，一线应用耐药机制：

二线应用中的耐药机制：

第一/第二/第三代EGFR-TKI耐药机制

当患者病情进展时，应尽可能进行第二次活检，这有助于基因检测阐明耐药机制。当无法获得组织时，可以使用验血代替，但准确性略低。根据不同EGFR-TKI的耐药机制，选择合适的治疗策略。

01

突变阳性

检测第一代/第二代EGFR-TKI耐药后的突变，选择第三代EGFR-TKI，如奥希替尼、阿美替尼、福美替尼；

第一代/第二代EGFR-TKI耐药无突变，可以继续使用第一代/第二代EGFR-TKI药物；

/突变，第一代/第二代联合第三代TKI药物；

/cis 突变， 加西妥昔单抗，在一项回顾性队列研究中， 加西妥昔单抗在 15 名 cis 突变患者中的 ORR（60 % vs 10%）、疾病控制率（DCR，100% vs 60%）和中位进展-自由生存 PFS（14 个月 vs 3 个月）明显优于化疗。

02

单突变

一线奥希替尼耐药，可逆的第一代和第二代 TKI。

03

MET扩增

对于MET扩增的一线奥希替尼耐药，可以使用奥希替尼+MET抑制剂，如奥希替尼+西沃替尼。在研究中， + sivo 替尼的 ORR 为 30%。

04

HER2扩增

如果发生 HER2 扩增，可以使用抗 HER2 药物，例如。2021年初在《新英格兰医学杂志》上发表了一项相关研究，显示对HER2阳性肺癌的疗效非常好。对于标准化疗后疾病进展的患者，仍可实现 55% 的治疗反应率和中位无进展生存期。(PFS) 达到 8.2 个月，中位总生存期 (OS) 达到 17.8 个月。无论 HER2 基因是点突变、扩增还是过表达，患者都可能从 DS-8201 治疗中受益。

05

BRAF 突变或扩增

达拉非尼（）联合曲美替尼（）是治疗 BRAF 突变转移性疾病的最佳方案。达拉非尼和曲美替尼治疗BRAF突变患者的有效率可达60%。2017年6月，FDA批准达拉非尼和曲美替尼联合治疗转移性BRAF突变。

06

KRAS突变

KRAS基因突变状态与患者对吉非替尼、厄洛替尼等靶向药物的原发耐药有关，也是肺癌的预后指标之一。首个 KRAS 抑制剂的疾病控制率为 90%。也可与曲美替尼联用，治疗晚期KRAS突变有效率33%。此外，KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者也可选择GH35或疗法。

07

RET融合

BLU-667在RET融合晚期患者中具有广泛而持久的抗肿瘤活性，总体缓解率为60%，疾病控制率为100%。

08

HER3突变

它是一种靶向HER3-Dxd的新药。57名局部晚期或晚期EGFR突变患者曾接受过EGFR-TKI治疗，中位治疗时间5.5个月，其中32%的患者仍在接受治疗。客观缓解率 (ORR) 为 39% (1 CR, 21 PR)，疾病控制率 (DCR) 为 72%。

以上治疗方案多为靶向治疗，那么EGFR-TKI耐药后是否可以使用免疫治疗呢？

让我们来看看免疫联合疗法的最新临床数据。免疫疗法的使用并未区分 EGF​​R-TKI 耐药机制。

01

信迪利单抗联合贝伐单抗联合化疗治疗EGFR-TKI耐药，ORR为43.9%

一项在 EGFR-TKI 治疗失败的局部晚期或转移性非鳞状 EGFR 突变患者中联合或不联合贝伐单抗和化疗的辛迪利单抗临床研究（-31）达到预先指定的研究结束时，根据数据第一次中期分析的截止日期（2021 年 7 月 31 日，中位随访时间 9.8m），已随机分配 444 名患者（A/B/C 组为 148/145）。/151） . 以前，63.7% 的患者接受了第一代或第二代 TKI，28.2% 的患者接受了第一代或第二代和第三代 + TKI，8.1% 的患者接受了一线第三代 TKI。与化疗相比， 联合贝伐单抗和化疗显着延长了无进展生存期 (PFS)（6.9 个月 vs 4.3 个月） ,并且具有统计学意义，符合预先设定的优越性标准。

02

+贝伐单抗+化疗EGFR-TKI耐药，DCR达到100%

免疫联合方案治疗EGFR耐药的非小细胞肺癌的开放标签、单臂、II期临床研究共纳入40例患者。所有患者都有EGFR基因突变。就治疗史而言，47.5%的患者使用过吉非替尼，60%使用过厄洛替尼，20%使用过阿法替尼，57.5%使用过奥希替尼，60%使用过奥希替尼. 超过 2 个 EGFR-TKI。患者接受阿特珠单抗 ( ) + 贝伐单抗 (7.5mg/kg) + 培美曲塞 + 卡铂直至进展。中位随访时间17.8个月，客观缓解率（ORR）62.5%，疾病控制率（DCR）达到100%，中位无进展生存 (PFS) ) 9.4 个月。一年总生存率 (OS) 为 72.5%，

03

SHR-1701治疗EGFR突变后，DCR为50%

SHR-1701是一种针对晚期EGFR突变患者的PD-L1和TGF-β双特异性抗体。在这项研究中，共有 30 名接受 EGFR 治疗的晚期患者接受了 SHR-1701 30 mg/kg。Q3W 治疗。结果显示，客观缓解率（ORR）为16.7%，疾病控制率（DCR）为50.0%。

04

TQ-联合安罗替尼治疗EGFR-TKI耐药，DCR为77.8%

TQ- 是一种 PD-L1 抑制剂。该研究包括 EGFR-TKI 治疗失败的晚期复发或转移性疾病的 EGFR 阳性患者（不包括先前接受过化疗的患者），他们接受了 TQ 联合安罗替尼。在 18 名可评估患者中，ORR 为 11.1%，DCR 为 77.8%，中位 mPFS 为 8.0 个月。

奥希替尼耐药后的部分治疗策略仅供参考

以上治疗方案以国内外诊疗指南和临床试验为依据，仅供参考。具体选择还是根据医生结合患者自身情况推荐的治疗方案。