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作为第三代EGFR靶向药物，奥希替尼难逃耐药的命运。奥希替尼耐药后的治疗对于延长随访生存获益非常重要。今天小编就给大家总结一下奥希替尼耐药机制及解决方案，希望能给临床治疗带来一些思考。

一、奥希替尼耐药机制

在处理奥希替尼耐药之前，首先要了解临床实践中使用奥希替尼的主要方式有两种：

既往研究发现，虽然不同线使用奥希替尼的耐药机制相似，但二线耐药相对复杂。

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二、奥希替尼耐药管理策略

对奥希替尼耐药后，可先根据病情进展情况进行靶向治疗。

1、进展缓慢，可继续使用奥希替尼，配合局部治疗

研究表明，大多数对奥希替尼初始耐药的患者都出现了孤立的进展，这些患者可以受益于继续服用9291并结合局部治疗。因此，对于影像学进展缓慢的无症状耐药患者，不必急于换药。NCCN 指南建议具有以下三种情况的患者应考虑根治性局部治疗（如立体定向放疗或手术），同时继续使用奥希替尼：

2、基因检测识别耐药突变，靶向联合治疗

如果使用奥希替尼后身体发育迅速，请尽快进行基因检测，根据突变情况进行靶向靶向治疗。

(1）单突变，使用第一代EGFR靶向药物

一线使用奥希替尼，耐药后一般不会出现突变，但会发现单一突变，因为早期使用奥希替尼可以抑制突变的产生，避免与其他突变共存。该位点的突变对第一代吉非替尼或厄洛替尼敏感，临床治疗相对容易。

(2） 带有顺式突变，仍在研究中

且同时发生，且位于同一染色体上，可用布加替尼联合西妥昔单抗（）治疗，国内已有病例报道。

一名 62 岁女性肺腺癌患者，在化疗、吉非替尼和厄洛替尼耐药后，发生突变并接受奥希替尼治疗。8个月后再次进展，发现顺式突变，用布加替尼（90mg/天）和西妥昔单抗（/月），稳定控制。

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(3）和变，第1代+第3代EGFR靶向药物

突变和突变同时出现，它们位于相反的染色体上。治疗方法是第一代TKI和第三代药物相结合。

真实案例介绍：上海胸科医院鲁顺教授在JTO杂志上发表了一个国内转化疗法案例。一名42岁女性肺腺癌患者，经多线耐药（厄洛替尼、化疗）后出现阳性耐药。奥希替尼治疗。3年后出现耐药并发生共突变，反式结构采用1代+3代治疗，联合贝伐单抗，维持8个月。

(4）二次MET扩增，EGFR抑制剂+MET抑制剂

无论是一线还是二线使用奥希替尼，MET扩增的比例大致相同，15%-20%。治疗我们可以使用目前的MET抑制剂对照。

例如，萨沃替尼联合奥希替尼，在一项1b期研究中，针对奥希替尼进展后ME​​T扩增阳性的患者，奥希替尼+萨沃替尼治疗。ORR（客观缓解率）为 25%，DCR（疾病控制率）为 69%，中位 DOR（缓解持续时间）为 9.7 个月。

此外，还有奥希替尼联合卡博替尼/克唑替尼的成功案例报告。

(5）其他目标的二次突变

除MET扩增外，奥希替尼耐药后还会出现其他通路激活，可采用相应的联合治疗方案。一些文献报道有一定疗效。

（6）二次EGFR点突变：1/2代EGFR靶向药物可用

EGFR 靶点上的点突变可能继发于奥希替尼耐药。除了常见的点突变（上面提到的解决方案），还会有EGFR和等位基因突变。事实上，这些患者也可以使用1/2代EGFR-TKI来克服耐药性。过去有很多病例报道。

3、基因检测后未出现耐药靶点，可使用新的联合方案或安罗替尼

（1）化疗第一结局，灵活用药，可穿插或尝试挑战奥希替尼

在没有可用的靶向药物的情况下，对奥希替尼耐药的患者理论上应该接受阳性结果的化疗。既往研究表明，化疗对已治疗阳性患者的有效率达31%，中位PFS为4.4个月。除常规化疗外，研究表明干预治疗和再挑战（TKI耐药进展后与其他方案穿插，重复使用以前使用的TKI）靶向药物方法也具有一定的临床效果。

(2）安罗替尼

安罗替尼是国产小分子多靶点TKI（靶向药）。在这项研究中，晚期疾病患者接受了安罗替尼三线及以上的治疗。在总体人群中，与安慰剂相比，安罗替尼将总生存期 (OS) 提高了 3.33 个月，9.63 个月 vs 6.30 个月。安罗替尼将 PFS 延长 3.67 个月，5.37 个月 vs 1.40 个月。亚组分析显示，EGFR 患者使用安罗替尼也获得了显着的 PFS 和 OS 益处。也加入了医保，可以报销。

（3）免疫治疗不常规推荐，可联合化疗或筛选适合人群

对于 EGFR 突变的患者，不常规推荐使用 PD1/PDL1，因为该人群的免疫治疗效果低下，并且容易发展为超进展。然而，一些研究也发现，高 PDL1 表达和吸烟的 EGFR 突变患者是免疫受益组。总体而言，虽然不推荐对EGFR耐药患者进行PD-1/PD-L1单药治疗，但免疫联合化疗或抗血管生成药物在治疗EGFR耐药患者中也取得了较好的效果。

（4）阿法替尼 + 西妥昔单抗

NCCN指南推荐阿法替尼联合西妥昔单抗可作为EGFR耐药的治疗方案。

(5）奥希替尼剂量：一般从80mg/天→/天

适用于无新靶点的患者，通过增加体内药物浓度来杀死肿瘤，尤其适用于脑软膜转移患者。

该试验包括 21 名患有软脑膜转移/21 突变的患者（先前治疗线的中位数 = 3，均使用过 EGFR 靶向药物），每天接受奥希替尼治疗。其中突变8例。结果表明，证实的软脑膜ORR为33.33%，DCR达到76.19%。

这是一个案例。下图A和B显示了增加奥希替尼（80mg→）前后软脑膜病变的变化。

（6）“冲动”特罗凯：

大剂量在短时间内给药，没有统一的临床给药方案。NCCN 指南推荐“脉冲”特罗凯治疗 EGFR 软膜转移患者。

4、新靶点药物或“第四代”TKI（临床试验中）

（1）U3-1402（HER3靶向药物）

2020 WCLC 报告了一项 I 期临床研究 ()，评估在 EGFR-TKI 奥希替尼和铂类化疗失败后对晚期 EGFR 突变患者使用 HER3 抑制剂 U3-1402 (-, 5.6 mg) / kg) 治疗的安全性和有效性。中位治疗时间3.5个月，中位随访时间为5个月。55%的患者仍在继续治疗。疗效图的瀑布图如下：1例患者达到CR，13例患者确认为PR，3例PR患者待确认。

（2）单药或联用第三代TKI，强烈挑战奥希替尼耐药性和希望！

ESMO 2020将报告EGFR突变患者单药或联合治疗的I期临床试验。45名奥希替尼耐药患者中，总体缓解率为36%，疾病控制率为60%。是目前奥希替尼耐药后最有效的方案。因此，一旦JNJ-6372上市，奥希替尼/阿美替尼联合6372将解决耐药性问题，并可能冲击一线和二线。

5、有针对性的药物轮换（民间做法，不强烈推荐）

奥希替尼耐药后，民间也有多种靶向药物切换方法，可通过轮转杀伤不同耐药机制的细胞群来抑制肿瘤进展。然而，该方案没有临床试验数据支持，因此不推荐。这里有两个例子。

6、转化小细胞肺癌的治疗：除了结果化疗外，用奥希替尼轮换治疗的病例也有效

病理转化是奥希替尼耐药的原因之一。2018年8月，哈佛大学R.教授对41名奥希替尼耐药患者进行分析，发现6名患者发生小细胞肺癌转化。这些患者的突变消失了（提示它们与小细胞无关），但一般伴有TP53、RB1等小细胞常见的基因突变。对于这群人，治疗方案需要结合EP等小细胞肺癌化疗。患者组多次遇到此类患者，对症治疗后效果良好。

这是奥希替尼轮换疗法的一个例子。一名 61 岁女性晚期肺腺癌脑转移阳性患者，接受吉非替尼、厄洛替尼、化疗和阿法替尼治疗 4.2 年。患者右侧胸膜转移瘤发生突变（组织为腺癌），但发现右侧膈肌附近的胸膜肿瘤已转化为小细胞肺癌。患者轮换使用奥希替尼和化疗（卡铂+伊立替康），一个病灶进展后立即换用另一种方案，如下图所示。