细胞肺癌的靶向治疗方法与靶向药物表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂

肺癌是我国乃至世界发病率和死亡率增长最快的恶性肿瘤之一，对人类健康和生命威胁最大。

非小细胞肺癌（non-cell）占肺癌的85%以上，晚期的治疗策略主要包括手术、化疗、放疗和靶向治疗。随着第一代靶向药物表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（-，EGFR-TKI）的问世，EGFR的治疗进入靶向治疗时代。

近10年来，靶向治疗在治疗效率、延长患者生存时间、提高患者生活质量等方面取得了巨大成功。尽管 EGFR-TKI 患者在最初接受 EGFR-TKI 治疗时可以产生良好的肿瘤反应，但这些患者在治疗 9 至 13 个月后会产生耐药性。主要原因是EGFR基因的突变。有50%到60%的突变。

第二代 EGFR-TKI（阿法替尼和达克替尼）在实验室研究中显示出克服突变抗性的活性，但其临床结果令人失望。因此，开发针对突变的第三代小分子抑制剂是克服类似耐药性的潜在策略。本文旨在分析第三代EGFR-TKI，尤其是奥希替尼在患者中的作用机制和临床疗效。

第三代EGFR-TKI概述

国外多家药企和研究机构都在开展突变小分子抑制剂的研究，包括奥希替尼（商品名®）、、、、、等。在突变晚期患者的I期临床研究中，该药耐受性良好，最常见的 3-4 级药物相关不良反应是皮疹 (16.4%)。

患者总体客观缓解率（ORR）为46.9%（95% CI为38.7%～55.3%），疾病控制率（率，DCR）为 87.1%（95%CI 为 80.6%～92.0%）。

在确认临床疗效的患者中，预期中位缓解持续时间（DoR）为9.5个月（95% CI为9.2～14.7个月），中位无进展生存期（无进展生存期，PFS）为 9.7 个月（95% CI：7.3-11.1 个月）。

最常见的不良反应为轻度至中度，主要是胃肠道反应和皮肤反应。I期和早期II期扩展队列研究结果表明，它在EGFR敏感突变和突变患者中耐受性良好，对脑转移有效，中位PFS为5.0个月。

奥希替尼是美国FDA批准的第一个EGFR-TKI，其适应症是EGFR-TKI治疗进展后出现EGFR突变的转移性患者。2016 年 2 月，欧洲药品管理局 (EMA) 批准奥希替尼用于局部晚期或转移性 EGFR 突变阳性患者的市场营销。

奥希替尼的作用机制

奥希替尼是一种新型口服 EGFR-TKI，对激活突变体（EGFR 突变）和耐药突变体（突变）具有高选择性。

口服奥希替尼后血浆中有两种活性代谢物，即和。奥希替尼主要通过粪便和尿液排泄。此外，学者通过动物实验发现，奥希替尼在脑组织中的分布高于吉非替尼和阿法替尼，在移植了EGFR敏感突变肺癌脑转移模型的小鼠中能显着抑制肿瘤生长。发展。

作为单苯胺基嘧啶复合物，奥希替尼在结构和药理学上与其他类别的第一代和第二代 EGFR-TKI 以及其他第三代 EGFR-TKI（如和 CO-1686)@ >.奥希替尼分子含有受体结构，通过不饱和丙烯酰基链形成共价键，靶向ATP结合位点的半胱氨酸797残基，不可逆地与EGFR受体的催化活性中心相互作用。抑制 EGFR 激酶的磷酸化和下游信号传导底物 AKT 和 ERK 的磷酸化。

它可以选择性和不可逆地靶向患者的EGFR敏感和耐药突变。奥希替尼对EGFR敏感突变和耐药突变（突变）EGFR细胞系具有高活性，半数抑制浓度（半数，IC50)为6～/L；

但磷酸化EGFR对野生型细胞系的活性明显较弱，IC50范围为0.48～1.8μmol/L。奥希替尼对/突变的抑制作用比对野生型EGFR的抑制作用强200倍。与其他早期的第三代EGFR-TKI相比，奥希替尼对突变株的作用更强，对EGFR突变细胞株的选择性更高。

奥希替尼的临床应用

奥希替尼在患者中的疗效和安全性

在 I 期多中心临床研究中，共纳入 253 例晚期 EGFR 突变患者，其中剂量递增组 31 例，剂量扩大组 222 例。可评估突变患者的 ORR 为 51%（95% CI，45%-58%）和 61%（95% CI，52%-70%），中位 PFS 为 9. 6 个月. 相比之下，未检测到突变的患者的 ORR 为 21%（95% CI，12% 至 34%），中位 PFS 为 2.8 个月。

患者报告的最常见不良反应是腹泻 (47%)、皮疹 (40%)、恶心 (22%) 和食欲下降 (21%)[9]。提示奥希替尼对EGFR突变患者非常有效。另一项研究表明，80 mg/d 的奥希替尼剂量是 II 期临床研究的推荐剂量。

随后，有学者分析了上述I期剂量扩展研究（n=63)和两个II期试验（and）（n= 411)更新的分析显示，I期试验患者的ORR为71%，中位DoR为9.6个月（95% CI为7.7-1 5.6 个月），中位 PFS 为 9.7 个月（95%CI 为 8.3～13.6 个月）；

在联合II期研究中，患者的ORR为66%（95% CI，61%-71%），中位DoR为12.5个月，中位PFS为11.0个月（ 95% CI，9.6 到 12.4 个月）和 47.5% 的患者的无进展时间为 12 个月。此外，皮疹和腹泻是 I 期研究和联合 II 期研究中最常见的不良反应。

II期试验的汇总分析进一步证实了I期试验的结果，即奥希替尼可显着改善或改善患者的ORR和PFS，且耐受性良好。

尽管奥希替尼在治疗突变患者中显示出令人鼓舞的治疗效果和良好的耐受性。然而，一些研究表明，在奥希替尼治疗突变阳性患者期间，突变的出现会使这些患者对奥希替尼产生耐药性。更多的研究有望探索奥希替尼耐药的机制和治疗策略。

此外，在I期临床研究中，奥希替尼在EGFR敏感突变患者的一线治疗中表现出良好的疗效。在这项研究中，60 名未经治疗的晚期 EGFR 突变患者接受了奥希替尼治疗（30 名剂量为 80 mg/d，30 名剂量为/d），截至 2016 年 1 月 4 日，中位随访期为 1< @6.6 个月。

奥希替尼一线治疗患者的ORR为77%（95%CI，64%-88%），80 mg/d剂量组患者的ORR为67%（95%CI，47%-83%） ), 剂量组患者的 ORR 为 87% (95% CI, 69% to 96%); 中位 PFS 为 19.3 个月；DCR 为 97%（95% CI，88.5 %～99.6%）。

此外，部分患者会出现3级或以上的不良反应，如皮疹（80 mg/d剂量组发生率为0，/d剂量组发生率为3%）、腹泻（发生率80mg/d 剂量组中为 0%) 0,/d 剂量组发生率为 7%)、甲沟炎 (80mg/d 剂量组为 0,/d 剂量组发生率为 7%) 和口腔炎 ( 80mg/d剂量组发生率为0，/d剂量组发生率为3%），以此类推。

可以看出，奥希替尼在晚期EGFR突变患者的一线治疗中初步显示出良好的临床疗效和良好的耐受性。目前，奥希替尼作为一线治疗药物的III期临床试验正在进行中，将比较奥希替尼（80 mg/d）与吉非替尼（250 mg/d）或厄洛替尼（150 mg/d）的疗效和安全性在晚期EGFR突变患者的治疗中，主要以PFS作为评价指标，这些研究结果将进一步支持奥希替尼在一线EGFR突变患者中的疗效和安全性。

2015年欧洲临床肿瘤学会年会（ESMO）报告称，39%的脑转移患者被纳入AURA扩展研究和研究的汇总分析结果中，在奥希替尼治疗后，患者的中位PFS脑转移8.0 个月，ORR 为 62%，与总体患者的中位 PFS（9.7 个月）和 ORR（66%）相似，表明奥希替尼对患者也有效对脑转移瘤有一定疗效。

2016年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报道了一项奥希替尼治疗软脑膜转移患者的研究，其中包括EGFR突变阳性患者接受EGFR-TKI治疗，奥希替尼一次1次。日。

目前入组21例患者，7例（33.3%）患者证实颅内缓解，9例（42.9%）患者证实颅内疾病稳定。安全性方面，未发生导致停药或减量的药物相关不良反应，发生3级及以上药物相关不良反应为腹泻1例（5%）、乏力1例（5%） ）。这项研究的结果令人鼓舞。

突变伴随诊断

肿瘤组织通常是检测肿瘤基因相关信息的标准样本，但对于大多数晚期治疗后复发的肺癌患者来说，肿瘤组织样本很难获得。研究表明，肺癌患者的外周血中不存在正常细胞，可用于检测患者EGFR基因的突变状态。从外周血中提取后，可通过突变扩增阻断系统（ARMS）、数字PCR（）和二代测序（NGS）等方法进行检测。

在血浆样本中检测到的突变状态可以预测第三代 EGFR-TKI 治疗的疗效。例如，血浆检测呈阳性的患者在服用奥希替尼后 7 个月的 ORR 为 63%，PFS 为 9.；而组织检测呈阳性的患者的 ORR 为 62%，PFS 为 9. 7 个月；两者非常接近。此外，突变状态的变化也可以在患者治疗过程中持续动态监测，可用于指导患者后续治疗方案的制定。

但对于血检阴性的患者，可以再次使用组织样本进行检测，这样组织和血浆样本的联合检测可以避免血浆检测出现假阴性结果，提高阳性检出率。

第三代EGFR-TKI治疗对第一代EGFR-TKI耐药后发生突变的晚期患者是安全有效的。而且，目前的数据还显示，一些第三代EGFR-TKI药物，如奥希替尼，对晚期EGFR突变患者也有显着疗效，在晚期脑转移患者中的作用也开始显现。

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