肺腺癌吉非替尼癫痫 专家共识解读（2017版）2017.6,1,共识

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1、肺癌脑转移瘤诊治专家共识解读（2017版），2017.6,1，共识背景：肺癌脑转移瘤患者的预后很差，自然平均存活时间只有12个月。随着肺癌综合治疗和个体化治疗的发展，肺癌脑转移瘤的治疗已成为临床关注的热点之一。中国抗癌协会肿瘤临床化疗分会和专业委员会组织全国36家大型医院、50名专家对数据进行整理、分析和挖掘。同时，结合国内外相关文献，遵循循证医学原则，共同制定共识；为国内首个肺癌脑转移瘤诊治共识，结合手术、放疗、化疗和分子靶向治疗，提出了具体、可操作的临床共识。 ，中华肺癌杂志，2017年1月，第20期

2、 1, Chin J Lung , y 2017, Vol.20, No.1, 共识背景, 2, 共识组主要专家 石元凯 孙彦 于金明 丁翠民 马志勇 王子平 王东 王征 王梦钊 王艳露 乌爱斌 冯继峰 刘云鹏 刘晓庆 刘继伟 吴刚 曲宝林 李雪姬 李恩晓 李伟 宋勇 陈功艳 陈正堂 陈俊宇 平 吴宁 吴米露 肖文华 肖建平 张杨张一平张树才宋夏罗荣成周才村周宗美赵琼胡成平胡义聂立功郭启森常建华黄程韩宝辉韩晓红李工黄禹史友武，中华肺癌杂志，第一卷。 20, No. 1, Jan. 2017, Chin J Lung,

3、ry 2017, Vol.20, No.1, 共识发布，3、肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅为1-2个月2，脑远离肺癌最常见的转移部位之一1、AF、ler JS。 , 2007, 12(7): 884-898. Shi et al., of Lung , 第20卷第1期, 2017年1月下旬, 4. 脑转移的流行病学, SCLC脑转移的发生率[3]，脑转移的风险[2]，首次就诊：10% 诊断和治疗期间：40-50% 存活超过 2 年的患者：60-80%，腺癌：11% 鳞状细胞癌: 6% 大细胞癌: 12%, 脑实质转移 BM: 大脑半球, 小脑, 脑干 1, 肺癌脑转移, 脑膜

4、转移性 LM：罕见但预后较差，1、 AF，ler JS。 y 的。 , 2007, 12(7): 884-898. 2、 PH, SL, FD, et al. 患肺的风险: of the, Epid

5、, 和 End (SEER) 数据。, 2016, 122(12): 1921-1927 3、 N, F. cell lung. Curr , 2001, 2(< @1)：63-70.，脑膜转移（LM），颅内压升高，脑实质受累和脑膜刺激，丘脑转移：丘脑综合征，局灶性症状和体征，主要症状：头痛，呕吐，视乳头水肿, 大脑半球功能区附近的转移：精神症状、癫痫发作、感觉障碍、运动障碍、失语视野损害、脑实质 (BM)、脑转移

6、肿瘤，脑转移临床表现，小脑转移瘤：小脑半球肿瘤：言语爆发，眼球震颤，患肢协调性受损，同侧肌肉张力减退，腱反射迟缓，易跌倒患侧等；小脑蚓部肿瘤：步态不稳，行走困难，站立时向后倾倒，肿瘤阻塞第四脑室：脑积水，颅内压升高，脑干转移：交叉麻痹，麻痹症状：复视，黑蒙，视力丧失，头晕，冷漠，障碍意识障碍、大便失禁、心动过缓和血压升高、颅神经受累、颅内压升高和脑积水压迫脑组织导致进行性脑功能障碍，伴有脑膜播散、视神经、动眼神经、滑车神经、外展神经、面部神经、听神经等；表现为视力下降、复视、面部麻木、味觉和听力异常、吞咽和发音困难、头痛、呕吐、颈部僵硬、脑膜刺激、精神状态改变、意识改变

7、朦胧、认知障碍、癫痫发作、运动障碍、头痛、呕吐、乳头水肿；智力障碍、行走障碍、尿失禁；、脊髓和脊根刺激表现，6、共识主要内容，一、辅助检查二、治疗（一）治疗原则（二）@ >手术治疗（三）反射治疗（四）药物治疗（五）对症治疗三、预后四、随访、7、头部MRI禁忌症患者）应做CT检查，可评价肿瘤与正常组织的代谢差异，有助于肿瘤的定性诊断，同时可寻找原发肿瘤，因为正常脑组织对18F-脱氧葡萄糖的摄取较高(18F-FDG)，FDG PET-CT对脑转移瘤特别是小脑转移瘤不敏感，应结合脑部MRI或增强CT扫描提高检出率，颅脑CT、正电子发射CT

8、扫描PET-CT，腰椎穿刺和脑脊液检查，首选影像学方法 显着增强增强MRI对小病灶、水肿和脑膜转移、颅磁共振比增强CT更敏感影像学MRI、血清肿瘤标志物、分子病理学检测、肺癌脑转移辅助检查、8、共识的主要内容，一、辅助检查二、治疗（一）治疗原则(二）@>手术治疗(三）反射疗法(四）药物治疗(五）对症治疗三、预后四、随访，9，数脑转移3例，脑转移3例，手术切除，有症状，非小细胞肺癌脑转移，肺癌脑转移治疗原则，EGFR突变阳性，ALK阳性，EGFR，ALK突变状态未知或阴性，无症状，立即

9、全身定向放疗，全脑+立体定向放疗，立体定向放疗，全脑放疗，TKI，克唑替尼，化疗，无症状，小细胞肺癌脑转移，先化疗，后全脑脑放疗，全脑放疗，全脑放疗经过仔细评估，接受全脑放疗，复发，有症状，10，活检，明确病理、分子或遗传类型，指导下一步治疗1、肺癌原发肿瘤隐藏或原发肿瘤清晰但取材困难； 2、原发性肺肿瘤病理清楚，但脑部病变不典型或难以鉴别3、明确为肿瘤坏死或复发。 , 化疗效果;, 手术切除, 1、脑转移患者是否适合手术切除应考虑肿瘤的数量、大小和位置、组织学类型、患者一般情况等； 2、以上因素应独立考虑，但手术选择也应综合各因素综合权衡； 3、值得注意的是

10、，脑转移患者均为晚期，手术选择要慎重，11，1.脑内单发，位置合适，易于切除，肿瘤或有严重水肿占位效应或导致脑积水的患者适合手术切除。手术不是SCLC的首选，但以下情况除外：大转移和/或水肿、颅内压失代偿、肿瘤中风等脑疝濒临，危及生命的患者应接受下一步紧急手术放疗和化疗。时间和空间。 2. 多发脑转移瘤的手术治疗尚有争议，但普遍认为：如果转移灶少于3个，且手术可以完全切除，则可以获得与单脑患者同样满意的效果转移。 WBRT或SRT应该是治疗3个以上转移灶的首选，但如果出现肿瘤中风或阻塞性脑积水等危及生命的情况，也应进行手术减压。 3. 肿瘤大小：>3 cm

11、，手术应该是首选；小于5mm，尤其是脑深部（丘脑、脑干等），应首选放疗或化疗； 1 cm-3 cm 之间，取决于一般情况和手术风险 需要综合评估，决定是否首选手术或其他治疗。 4. 肿瘤位置：原则上，对于位于脑干、丘脑和基底节的脑转移瘤，手术不是首选。 ,12, 手术治疗适应症、全脑放射治疗WBRT、脑转移患者1、立体定向放射外科（SRS）失败后的抢救治疗； 2、3处脑转移灶患者的初始治疗3、脑转移患者颅内转移瘤切除后的辅助治疗； 4、全脑全脑放疗和椎管内化疗综合应用于肺癌脑膜广泛转移患者，脑膜转移肺癌患者全脑全脊柱可行

12、髓质放疗； 5、SCLC 脑转移瘤通常是首选治疗方法。患有脑转移的广泛期 SCLC 患者无论症状和转移数量如何，都可以进行 WBRT； 6、既往接受过预防性脑放疗（PCI）且术后发生多发脑转移的小细胞肺癌患者可慎重选择WBRT；,立体定向放疗SRT,1、4cm-5cm以下单发转移灶初始治疗直径（SCLC 除外）； 2、4 个转移灶的初始治疗； 3、WBRT失败后的抢救治疗； 4、颅内转移瘤切除后的辅助治疗； 5、既往接受过SRS治疗且疗效持续6个月的患者，影像学检查认为肿瘤复发且未坏死，可再次考虑SRS； 6、基于WBRT的局部剂量加强治疗有限脑膜转移瘤；放射治疗适应证1

13、3，肺癌脑转移的药物治疗，14，前瞻性单臂多中心II期试验，27例患者接受培美曲塞治疗后或进展后接受全脑放疗，F等. Ann .2011 Nov;22(1<@1):2466-70., 颅内 ORR: 41.9%, 颅外 ORR: 34.9 %, 总体 ORR: 34.9%，脑转移的化疗 - 培美曲塞，GFPC 07-01 研究：培美曲塞/顺铂在无症状性脑转移的非小细胞肺癌的一线治疗中，15, F, et al. Ann .2011 Nov;22(1<@1):2466-70., 结论：培美曲塞联合顺铂是治疗脑转移瘤患者的有效选择。

14、移植化疗-培美曲塞,GFPC 07-01 研究：培美曲塞/顺铂一线治疗非小细胞肺癌无症状脑转移瘤, 16, CG, D, A, et al 肺, 2005, 50(2): 247-254., 脑转移瘤的化疗——替莫唑胺，替莫唑胺可改善既往接受过WBRT或全身化疗的脑转移瘤患者的DCR，延长生存期目前, 相关报道多为临床研究, 由于样本量较小, 尚需大样本期研究进一步证实。, CJ, RL

15、等。兄弟。 J. (1990), 61, 147-150, SCLC脑转移的化疗——环磷酰胺、长春新碱联合依托泊苷，推荐用于全身化疗作为无症状广泛期SCLC患者的一线治疗脑转移瘤，化疗结束后或脑转移瘤进展时应考虑WBRT。对无症状脑转移瘤的小细胞肺癌作为一线治疗，1、 T, M, T, et al. II of for与

16、 来自 EGFR-肺。肺, 2013, 82(2):282-287, 分子靶向治疗-吉非替尼, 吉非替尼单药治疗EGFR基因敏感性突变非腺癌脑转移患者ORR为87.9%,中位颅内 PFS 为 14.5 个月，中位 OS21.9 个月为吉非替尼镍钛诺治疗可显着延迟脑转移患者的放疗时间，中位挽救放疗的时间为17.9 个月。EGFR 外显子 19 缺失突变患者的预后优于外显子 21 突变患者【1】,19, T, M, T, et al. Lung Ca

17、ncer, 2013, 82(2):282-287, 分子靶向治疗 - 吉非替尼, 20, 主要终点：确诊脑转移瘤 (OS) 后的生存期) 次要终点：进展- 无生存期 (PFS)、挽救放疗的时间、反应率、安全性、吉非替尼单药治疗 EGFR 基因敏感突变肺腺癌和脑转移患者的阶段研究。 TKI治疗后颅外转移灶消失，停用TKI，可继续必要的放疗。结论吉非替尼单药治疗肺腺癌脑转移瘤疗效较好。 EGFR 外显子 19 缺失突变患者的预后优于 EGFR 外显子 21 突变患者，T、M、T 等。肺, 201

18、3, 82(2):282-287, 分子靶向治疗-吉非替尼, 21, 吉非替尼单药组(n=41）总体ORR为87.8% 外显子 19 缺失突变组 (n=23） ORR 为 100% 外显子 21 突变组 (n=15） ORR 80%, 脑转移缓解, T, M, T , et al. Lung, 2013, 82(2):282-287, 分子靶向治疗 - 吉非替尼, 22, 颅内无进展生存期 (iPFS), 吉非替尼单药治疗组 (n=41）@ >外显子19缺失突变组（n=41））的总体中位iPFS为14.5个月。=23）iPFS为17.5个月外显子21层8

19、58R 突变组 (n=15） iPFS 为 10.2 个月 (P=0.003）, T, M, T, et al. Lung, 2013, 82(2):282-287, 分子靶向治疗 - 吉非替尼, 23, 挽救放疗的时间, 吉非替尼单药治疗组 (n=41）总体中位数 1< @7.9个月外显子19缺失突变组（n=23）中位数18.4个月外显子21突变组（n=15）中位数13.1月 (P=0.196）, T, M, T, et al. Lung , 2013, 82(2):282

20、-287，分子靶向治疗-吉非替尼，24岁，确诊脑转移后的生存期（OS）（主要终点），截至最后一次随访，仍有24名患者存活。 6个月、1年和2年的总生存率分别为97.6%、91.9%和48.6。吉非替尼单药治疗组（n=41）总体中位OS为21.9个月外显子19缺失突变组（n=23）OS 30.3个月外显子21突变组 (n=15） OS 为 19.8 个月 (P=0.025）@) >，研究：全脑放疗 (WBI) + 化疗对比埃克替尼EGFR突变脑转移患者治疗的一项晚期研究，主要终点：颅内无进展生存期（iPFS），次要终点：无进展生存期（PFS）颅内客观缓解率（iORR）；

21、总体生存 (OS) 安全性和耐受性，PFS，Wu YL 等。 2016 .05，主要终点：iPFS, Wu YL, et al. 2016 .05，Eck ，更好的 WBI，次要终点：PFS，Wu YL 等。 2016 .05, 颅内反应率和总体反应率, Wu YL, et al. 2016 .05, 治疗相关毒性, Wu YL , et al. 2016.05，研究( )首次比较EGFR TKI和WBI在EGFR突变中的作用

22、对脑转移患者的疗效；埃克替尼改善 EGFR 突变脑转移患者的 iPFS 和 PFS；埃克替尼组的ORR和DCR也优于WBI+化疗组；推荐埃克替尼作为晚期 EGFR 突变脑转移瘤的一线治疗。 , 结论, Wu YL, et al. 2016 .05，结论，基线时有 CNS 转移、有 CNS 转移和无 CNS 转移的患者的 PFS 获益，人群：意向治疗人群 PFS 定义为疾病进展或随机化导致的死亡。进展包括根据标准没有进展的死亡。刻度线表示删失数据； CI，置信区间；中枢神经系统转移：基线时的中枢神经系统肿块部位、病史和/或手术，和/或放疗，按程序，

23、1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0, 参保人数人是铂类/培美曲塞,0,3,6,9,12,15,18,93 51,80 32,46 9,27 4,14 2,4 0,0 0,月, (n=93) 铂/培美曲塞 (n=5<@1)，中位 PFS，月 (95% CI) 8.5 (6.8, 12. 3) 4.2 (4.1, 5.4),HR 0.32(95% CI 0.21, 0.4< @9),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,3 ,6,9, 12,15,18,186 89,160 61,116 35,61 13,36 5,9 1,0 0,月,

24、ib (n=186) 铂/培美曲塞 (n=8<@9)，中位 PFS，月 (95% CI) 10.8 (< @8.3, 12.5) 5.6 (4.2, 6.8),HR 0.40 ( 95% CI 0.29, 0.55), VA et al.2016 WCLC PLEN 03.03, PFS 率, PFS 率, 1、 BJ, F, E, et al. of in with ALK-

25、 - 细胞肺 : from 1014. J Clin , 2016, 34(24): 2858-2865. 2、欧思, Ahn JS, De L, et al. in - non-cell lung : II . J Clin , 2016, 34(7): 661-668., - ALK , on阿尔克

26、融合基因阳性脑转移患者颅内转移瘤控制率较高[1]艾乐替尼用于接受克唑替尼治疗的晚期ALK融合基因阳性患者，尤其是对脑转移瘤有较好的控制疗效[2],32, BJ, F, E, et al. J Clin, 2016, 34(24): 2858-2865., 分子靶向治疗-克唑替尼, 克唑替尼对ALK融合阳性脑转移患者颅内转移的控制率更高, 33, 1014：克唑替尼vs常规化疗（培美曲塞加顺铂或卡铂））一线治疗ALK融合基因阳性非鳞状非小细胞肺癌的多中心III期临床试验，培美曲塞5

27、00mg/m 联合顺铂 75 mg/m 或卡铂 AUC 5-6/mL，21 天周期，1:1 组，DCR by IRR in with at ,DCR, rate ( % CR + PR + SD) 2 测试,12 ,24 ,DCR (95% CI; %),: 40% (95% CI: 215<@9) Pa=0.0003,: 31% (95 %

28、 CI: 1152) Pa=0.006,100,80,60,40,20,0,1/2/3 ALK-TKI,Tony Mok, , , et al.2015 ASCO Abr.8059； ASCO 口语、De KC、YY、CG 等。 J , 2010, 100(3): 443-447., 抗血管生成药物-贝伐单抗, 贝伐单抗联合化疗对非鳞状脑转移瘤患者安全有效, 36, 贝伐单抗治疗非小细胞肺

29、活动性脑转移癌的探索性研究，甘露醇，抗癫痫治疗，利尿剂，糖皮质激素，对症治疗，37，共识的主要内容，一、辅助检查二、治疗（一）治疗原则（二）@>手术治疗（三）反射疗法（四）药物治疗（五）对症治疗三、预后< @四、-up, 38, from Lung - and -up, : 基于 (GPA), 诊断特异性GPA (DS-GPA). Lung DS -GPA如下：，表1肺癌脑转移分级及预后系统预后评分标准，随访：诊治后定期随访及相应检查，一般治疗后每2-3个月随访一次，变化有条件的随时就医，以便采取相应的诊疗措施；包括病史、p体格检查、血清肿瘤标志物检查、影像学检查等；，39，共识核心信息，首个中国肺癌脑转移瘤诊治专家共识，切除所有肿瘤即可手术局部治愈，放疗可以缓解神经症状，提高局部肿瘤控制，化疗是不可缺少的治疗手段，分子靶向治疗提供了新的治疗选择，40，谢谢，41，