肺癌突变靶点及相关靶向药研发及上市的前景分析

作为世界上发病率和死亡率最高的癌症，肺癌一直受到研究人员的广泛关注。 2019年，肺癌研究在靶向治疗和免疫治疗方面取得了更加显着的进展，每一个成功的数据都为晚期癌症患者的生存带来了更多的选择和希望。

肺癌的靶向治疗

肺癌靶向药物的研发和营销一直是所有癌症中最多的。在一代代靶向药物的基础上，活了五十年的肺癌患者不计其数。

肺癌突变靶点及相关靶向药物

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EGFR 靶向药物连续实现长期生存

这是肺腺癌中最常见的突变，大约 30-50% 的亚洲人有 EGFR 基因突变。不吸烟者更高，达到50-60%，最常见的突变位点为19和21外显子，占90%，称为经典突变，其余10%为18和20外显子突变。

在过去的十年中，针对EGFR敏感突变的EGFR-TKI发展迅速，现在同一个家族已有三代EGFR TKI。从目前的数据来看，一、二、三代药物的近期缓解率并无显着差异，均在70%左右。第一代EGFR TKI的PFS为10至13个月。第二代EGFR TKI效果更强，PFS比第一代长。 一、第二代EGFR-TKI夺冠，从TKI靶点看，除了敏感突变外，还作用于突变。因此，对于原发性突变或脑转移的患者，第三代TKI奥希替尼是最佳选择。并且在第三代EGFR靶向药物耐药后，出现了许多新的治疗选择，如联合化疗和免疫治疗。相信这些新治疗方案的出现可以为EGFR突变患者带来更长的生存获益。

EGFR 靶向药物和靶点 (EGFR-TKI)

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ALK-所有药物有效率超高的“钻石突变”

好在被确定为 ALK 阳性的患者，这种突变比较少见，只有 5% 的肺癌患者存在，而且 ALK 的靶向药物不如 EGFR 的多，但有效率所有型号都超高，副作用少。如果不注意肿瘤，就会被“吃掉”。因此，ALK突变被称为“钻石突变”，显着增加了治疗的机会。

比如，76岁的李奶奶一生中从未吸烟，却不幸被确诊为晚期肺腺癌。当她被发现时，肿瘤只有网球那么大。医生建议奶奶做基因检测，结果显示她患有 ALK 重症。行。

李奶奶原本以为自己的退休工资就够了。吃一些靶向药多活一天就是多赚一天，于是她开始每天服用靶向药克唑替尼治疗ALK。起初，她只感到咳嗽和胸痛。我的症状减轻了，我没有做任何影像学检查，我没有停止吃药，我就是这样吃的。让我万万没想到的是，6年后，我才想起去体检。看，原来所有人都惊呆了。肺部的肿瘤几乎消失了。现在我的祖母已经82岁了，她的身体很好。即便是耐药，第二代靶向药艾乐替尼、色瑞替尼、布加替尼，以及克唑替尼耐药的第三代靶向药劳拉替尼都陆续上市。五代也一定在研发中，一代传一代效果更强。奶奶靠着这些靶向药物，说不定还能活一百岁。反正我相信奶奶最后一定不会因为肺癌离开的。

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ROS1-新药获批，有效率78%！

具有 ROS1 突变的患者更可能是年轻、不吸烟的肺癌患者，其中肺腺癌占多数。突变体约占总数的 3%。常见的融合伙伴是 . ROS1融合药物有克唑替尼、色瑞替尼、卡博替尼、劳拉替尼、和DS-。

2019年8月16日，FDA加快批准全球第三种广谱“可治愈”抗癌药（恩曲替尼、RXDX-101）用于治疗成人和儿童）神经营养原肌球蛋白患者受体激酶（NTRK）融合阳性、初始治疗后局部晚期或转移性实体瘤进展或未经标准治疗的实体瘤患者、ROS1阳性非小细胞肺癌患者（ ）。

在局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌患者中，临床试验结果显示，在51例ROS1阳性患者中，总体缓解率为78%，完全缓解率为5.@ >9%。在 40 名肿瘤缩小的患者中，55% 的反应持续时间超过 12 个月。值得一提的是，这些患者包括20名（37.7%）未治疗和治疗的脑转移患者，反应率为55%！

同时，第二代广谱酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（，代号TPX-0005)针对ROS1/TRK/ALK）也已上市，其疗效为Bick 高出 90 倍。

首次人体 I/II 期临床试验的早期结果证实，在 11 名可评估的 ROS1 阳性患者中，总体反应率为 82%，在每日或更高剂量人群中的反应率为 83%。

令人兴奋的是，颅内反应率为100%，临床受益率为100%。超越目前所有的靶向药物。

有趣的是，之前接受过克唑替尼治疗的 5 名患者在再次治疗时肿瘤消退了。

目前，该新药计划进行全球 2 期研究。临床试验信息：详情请致电全球肿瘤学家网络医学部（）。

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KRAS-先攻破堡垒

尽管几十年前研究人员已将 KRAS 确定为癌症的重要治疗靶点，但它长期以来一直被认为是一种“坚不可摧”的蛋白质。这是因为这种蛋白质缺乏小分子药物可以结合并损害其功能的明显靶点。迄今为止，尚未批准任何靶向药物。

在今年的ASCO上，一款新药突破了KRAS的硬堡，疾病控制率达到100%，震动了整个肿瘤界。

I期临床研究()，10例患者ORR创历史新高50%，疾病控制率完美100%！对于KRAS突变患者，没有药物可用，未来奇迹将被逆转！

一位55岁的男性患者，过去几乎尝试了所有的治疗方案，（包括化疗、厄洛替尼、PD1、，）都以失败告终，使用（ ）后，肿瘤缩小了 67 %，治疗18周达到完全缓解，病灶完全消失。让我们看到更多的希望，希望这个新药能尽快获批上市。

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RET-两种新药 BLU-667 和 loxo-292 现已上市

NCCN 指南推荐凡德他尼和卡博替尼用于 RET 阳性患者。最近报道的RET抑制剂BLU-667和LOXO-292以及RXDX-105对RET融合患者的治疗也非常有效！

在具有 RET 融合变异体的患者中，LOXO-292 的总体反应率为 77%。其中，非小细胞肺癌的总体缓解率为77%。

在今年ASCO公布的最新数据中，BLU-667在48例可评价疗效的患者中实现了58%的总体客观缓解率和96%的疾病控制率。既往接受过铂类化疗的患者（n=35），有效率60%，疾病控制率高达100%。

此外，重点是 BLU-667 的初始治疗，它使 7 名患者中的 5 名患者的肿瘤缩小，对未接受其他治疗的晚期癌症患者的反应率为 71%。

值得注意的是，BLU-667 对 RET 的选择性比其他测试过的激酶高 100 倍！并且已被证明可有效阻断与对多种激酶治疗的抗性相关的基因突变！目前，BLU-667已被美国FDA授予突破性疗法认定。期待这些药物早日获批，造福大众！

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NTRK-“治愈”抗癌药拉罗替尼

近两年，拉罗替尼的问世也将NTRK基因带入了人们的视线。 NTRK 基因编码神经生长因子 (TRKA) 的高亲和力受体，可促进细胞分化。据报道，在没有其他已知癌基因突变的患者中，约 3% 的患者的肿瘤中发现了基因融合。

目前已上市的对NTRK融合非小细胞肺癌患者疗效显着。

初步分析组 55 名接受治疗的 TRK 融合 患者中的 4 名的详细信息和随访。其中 3 人有持续反应（从 8.21 到 >20.27 个月）

一位 45 岁的姐姐被诊断出患有 IV 期腺癌、肝脏和纵隔转移以及之前接受过铂类和培美曲塞治疗的肥大性骨关节病 (HOA) 症状。

基因检测发现，NTRK 融合基因，每天两次接受 mg，产生快速反应，在第 1 周期（研究第 8 天）表现出 HOA 症状，咳嗽和疲劳改善，在第 3 周期完全没有咳嗽。第 54 天出现部分反应。反应持续时间 > 12.88 个月。

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肺癌的免疫治疗

在过去两年中，免疫疗法无疑改变了治疗格局。免疫疗法正逐渐成为治疗晚期非小细胞肺癌的“特效”药物。四种免疫治疗药物现已获批治疗肺癌：

（派姆单抗）

（纳武利尤单抗）

（阿特珠单抗）

（杜瓦鲁单抗）

四大肺癌免疫治疗药物药物信息汇总表

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O医学()——五年生存率达到16%！

O药是中国大陆第一个也是唯一一个获批上市的非小细胞肺癌免疫治疗新药！开启癌症治疗新纪元！

一项主要临床数据显示，对于多线治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者，PD-1抗体治疗的5年生存率为16%。与以往晚期患者相比，平均5年生存率仅为5%，高出3倍。其中，鳞癌和非鳞癌的总生存率相似。其中4名患者也因不良反应停药，但4名患者停药后，所有药物均无效，5年以上仍处于控制状态。刚刚，中国大陆首个PD-1抑制剂上市！你知道价格和适应症吗？

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I 医学 ()-40% 五年没有疾病进展！

III 期非小细胞肺癌每年约占新诊断肺癌的 20%，这些患者有可能治愈，但不幸的是，目前的治疗方法使大多数患者进展为晚期疾病。

它是过去二十年来首个获批用于降低不可切除 III 期疾病进展风险的疗法，也是唯一获批用于该人群的免疫检查点抑制剂，标志着晚期肺癌患者的免疫治疗转变为早期阶段。病人往前走。

在一项临床试验中，服用该药物的患者平均有大约两年的时间没有疾病进展，而未服用该药物的患者则为六个月。临床数据显示，使用 的人中有 27% 到 40% 的人在五年内没有疾病进展，在某些情况下，这种药物可能会“治愈”癌症。点击查看详情：可以阻止肺癌长达五年甚至“治愈”它的免疫治疗药物——

3

五年存活率翻倍，K药带来“治愈”奇迹！

经过5年的随访，15.@>5-23.2%的晚期肺癌患者接受PD-1抗体治疗，实现临床“治愈”。

临床试验代码为-001，实验结果显示：

对于初治患者，总体五年生存率平均为 23.2%，其中：

PD-L1 1%~49%（52例）5年生存率为15.@>7%；

PD-L1 ≥50% (27) 患者的五年总生存率高达 29.6%。

对于既往接受过治疗的患者，当用作二线和二线药物时，平均五年总生存率为 15.@>5%。其中：

PD-L1 <1% (90) 的 5 年生存率为 3.5%。

PD-L1 1%-49% (168) 患者的 5 年 OS 率为 12.6%，

PD-L1≥50%（138）的患者五年生存率高达25.@>0%。

也就是说，对于晚期肺癌患者，23.2%和15.@>5%的患者作为一线或二线药物可以活到5年以上，特别是对于PD-L1表达大于50%的患者，五年生存率更是惊人的29.6%和25%，而使用传统的治疗方法，IV期肺的平均五年生存率癌症患者只有5%%，近5~6倍！

肺癌治疗性疫苗

2008年，古巴自主研制出世界上第一个对非小细胞肺癌有效的治疗性疫苗，可使晚期肺癌患者的生存时间平均延长4-6个月，在世界范围内引起轰动。它是古巴分子免疫学中心历时25年，倾注了第一代科学家的心血，专门针对晚期非小细胞肺癌患者开发的。

治疗原则

Cima Vax疫苗与一般化疗药物完全不同，它是一种基于生物技术的疫苗。

肺癌细胞的生长依赖于一种称为表皮生长因子 (EGF) 的蛋白质，这种蛋白质支持正常细胞生长并为癌细胞提供营养。

正常细胞可以不使用 EGF，并用其他促生长蛋白代替 EGF，但癌细胞不能，如果没有 EGF，它们就无法繁殖和扩散。

Cima Vax的作用是激活人体免疫系统，让免疫系统产生抗体，让抗体与EGF结合，进而从血液中去除EGF。没有EGF，肺癌细胞就相当于没有生长激素。等着饿死……

治疗效果

大多数非小细胞肺癌疫苗使用者已被证明可以将他们的生命延长数月，而不是数年。而且它并不适用于所有患者。在试验中，约 20% 的患者没有反应。

发表在著名期刊《临床癌症研究杂志》上的一项 405 名患者的临床试验结果发现，接受至少四次注射的非小细胞肺癌患者的平均寿命比对照组患者长接受标准护理的人。延长3到4个月。研究还发现EGF浓度高的患者寿命更长，平均14.66个月！大约 20% 接受 疫苗治疗的患者 5 年后仍然活着！反应特别好的人已经实现了长期生存，古巴分子免疫中心的医生说，他们的一些绝症患者已经存活了十多年。在古巴，与未接受联合标准化疗的肺癌患者相比，许多接受治疗的患者寿命更长、生活质量更高，并且副作用最小。

2018 年 9 月在世界肺癌大会上进行的首次 EGF 美国临床试验的初步结果表明，在古巴开发的免疫疗法是安全且耐受性良好的，值得进一步研究。目前正在进行二期临床试验。

-EGF疫苗于2011年前后获得国家食品药品监督管理局批准，正在中国医学科学院进行临床试验。在好医生在线网站上，还可以看到解放军307医院2011年3月肺癌疫苗招募招募公告。据相关医生介绍，目前全球对肺癌疫苗的研究并未停止，有几个处于实验阶段，已经进入II期或III期临床试验，但目前反馈的消息，效果并非如此理想的。这是因为肺癌细胞非常狡猾，总会想出各种办法逃避免疫监视。 "

央视此前也曾报道过疫苗。当时有很多患者询问相关信息。之后，中央电视台驻古巴记者专程走访了该疫苗的研发机构。您可以登录观看。好消息是，国内患者现在可以通过全球肿瘤学家网络医疗部向古巴医疗部申请两种肺癌疫苗，标准治疗可以延长生存期，提高生活质量！

肺癌的电场治疗

电场疗法是一种低频、低强度的电场技术，可精确破坏快速分裂的癌细胞。

电场疗法自问世以来就引起了医学界的广泛关注，不仅是因为它的原理闻所未闻，还因为如此奇幻的技术并不是什么大招，一轮真实有效又令人兴奋的临床试验已获得美国FDA临床批准。

目前，电场疗法已获 FDA 批准用于：

1.联合培美曲塞和铂类化疗治疗成人不可切除、局部晚期或转移性恶性间皮瘤 (MPM)。

2.用于经组织学证实为多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 的成年患者（22 岁或以上）。

3.与替莫唑胺联合治疗成人新诊断胶质母细胞瘤。

4.对于化疗后复发的胶质瘤，可以单独进行电场治疗。

瑞士温特图尔医院癌症中心的肿瘤内科主任在 2010 年欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 上介绍了关键数据：在四个瑞士中心进行的一项单臂 II 期临床研究招募了 42 名患有先前化疗失败的局部晚期和转移性（IIIb-IV期）每天接受TTF治疗12小时，并联合培美曲塞（，Eli ）直至疾病恶化。

结果展示：

目前，电场疗法治疗肺癌的Ⅲ期临床试验（[试验]-）已正式启动，旨在测试电场疗法（）联合免疫检查点抑制剂或多西他赛对非小细胞肺癌患者的疗效。细胞肺癌二线治疗的安全性和有效性。该试验预计将招募 534 名患者，目前正在欧洲、美国和加拿大的多个中心招募患者。想要了解更多关于注册的患者可以致电全球肿瘤学家网络医疗部 ()。

中国大学有望于2019年底前在鲁推出肿瘤电场治疗，开启肿瘤无创治疗新时代！目前大家可以通过全球肿瘤学家网络医疗部去香港、日本和美国接受电场治疗()

希望电场疗法早日进入中国大陆，也希望这项给癌症患者带来巨大生存利益的技术能够早日进入医保，给广大患者带来福音患者！

给病人的一封信

今天跟大家分享的药物和技术，不是说某一种疗法有多神奇，而是告诉广大肺癌患者，随着医学的发展，我们离“治愈”。 ，大家一定要坚定信心。经过权威正规的治疗方案，结合近年来最新的抗癌技术，综合治疗强调多学科合作、个体化治疗的原则。 、有无黄疸、肝肾功能及心肺功能状况，有计划、合理地综合应用现有诊疗手段，积极采取措施预防肿瘤复发转移，以提高五年生存率和战胜癌症。最后，祝各位和上述患者一样成功，一个又一个五年！

我们也能感受到，自药品审评审批制度改革以来，国内新药上市速度明显提升。相信在医改、医学研究以及无数患者和医务工作者的共同推动下，肺癌患者的未来会越来越好。带着这个美好的愿望，希望社会越来越好，希望医疗越来越好！