单抗对血栓形成的影响及应用单抗研究

1、长期用药毒性

（1）发育异常：贝伐单抗在猕猴的一项为期 26 周的研究中引起发育异常。发育异常的主要特征是生长板软骨增厚、软骨下骨板形成和生长板血管侵入受到抑制。这种作用已知产生≥0.8 倍于平均血清浓度的人体治疗剂量，且暴露量略低于预期的人体临床暴露量。但值得注意的是，发育异常仅发生在生长板开放的活跃生长动物中.

（2）肾功能：在正常恒河猴中，贝伐单抗每周给药一次或两次，持续长达 26 周对肾功能没有可测量的影响，而在兔子中，两次给药贝伐单抗至/kg（约为临床推荐剂量的 80 倍）在 中给药不会加重 BSA 诱导的肾小球损伤或顺铂诱导的肾小管损伤。

（3）白蛋白：在雄性恒河猴中，贝伐单抗以 10 mg/kg 的剂量每周两次或 50 mg/kg 的剂量每周一次给药。蛋白质和白蛋白/球蛋白比率和球蛋白显着增加。这些影响在停药后是可逆的。这些终点参数保持在正常参考范围内，这些变化不被认为具有临床意义。

（4）凝血：在猕猴长达 26 周的非临床毒理学研究中未发现血液学或凝血参数，包括血小板计数、凝血酶原和活化部分促凝血酶原激酶时间。使用凝血模型研究了贝伐单抗对血栓形成的影响在兔子中，结果表明，相对于贝伐单抗载体对照动物，贝伐单抗组中的血凝块形成速率或任何其他血液学参数没有变化。

2、致癌性：没有贝伐单抗的致癌性研究。

3、致突变性：没有贝伐单抗的致突变性研究。

4、生殖毒性：生育能力受损。没有针对动物的具体研究来评估贝伐单抗对生育能力的影响。在恒河猴的重复给药毒性研究中未观察到贝伐单抗对雄性生殖器官的不良影响。恒河猴给予贝伐单抗13周或26周后，贝伐单抗对卵巢功能的抑制作用表现为卵巢和/或子宫重量及黄体数量减少，子宫内膜增殖功能减弱，卵泡成熟也受到抑制。已知这种效应发生在剂量大于人类治疗剂量的 4 倍或大于基于​​雌性猴子平均血清浓度的预期人类暴露量的 2 倍时。在兔子中，给予 50 mg/kg 的贝伐单抗可显着降低卵巢重量和黄体数量。停药后，猕猴和兔子的结果都是可逆的。贝伐单抗给药后抑制血管生成可能对女性生育能力产生不利影响。

5、致畸性：贝伐单抗对兔子给药时被证明具有胚胎毒性和致畸性。观察到的影响包括减少母体和胎儿体重、增加胎儿吸收次数以及增加胎儿特异性总体和骨骼变化的发生率。在 10-/kg 之间测试的每个剂量水平下都观察到不利的胎儿结果。