O药+低剂量Y药治疗晚期肿瘤患者的-9LA研究

（简称“O药”）与（简称“Y药”）在机制上具有协同互补作用。近年来多项O药+小剂量Y药双重免疫研究取得了惊人的临床数据，显着提高了患者的生存获益，同时耐受性良好，提供了安全、长效的治疗方案对于肿瘤患者。近日，O药+低剂量Y药治疗晚期肿瘤患者的-9LA研究和-743研究在国际顶级期刊The（图1）和The（图2）@ >，这再次证实了治疗对晚期恶性肿瘤临床实践的意义。

图 1：2021 年 1 月 18 日，9LA 研究发表在 The

图 2：2021 年 1 月 21 日，743 项研究发表在 The

-9LA：一线O药+小剂量Y药联合化疗，显着提高晚期患者生存获益，具有良好的风险-收益曲线

-9LA1是一项针对晚期非小细胞肺癌（）患者的随机、开放标签III期研究，比较一线纳武单抗（，Q3W）+低剂量易普利姆玛（1mg/kg，Q6W的疗效和安全性） ) + 2 个周期的化疗 (Q3W) 与传统的 4 个周期的化疗 (Q3W)。该研究的主要终点是总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和按PD-L1表达分层的疗效（图3））。

图 3：-9LA 研究设计

无论 PD-L1 表达水平和肿瘤组织学如何，OS 显着延长

对研究的主要终点 OS（中位随访 9.7 个月）进行预先设定的中期分析，与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合低剂量易普利姆玛和两个周期化疗与显着的 OS 获益相关（中位 OS：14.1 个月 vs 10.7 个月 [HR 0.69, 92）0@> 71% CI：0.55–0.@ >87；p=0. ])。延长随访时间（中位随访时间 12）4@>2 个月），两组的中位 OS 分别为 12）5@>6 个月和 10.9 个月[HR < @0.66, 95%CI: 0.55-0.80]（图4）。此外，无论 PD-L1 表达水平和肿瘤组织学类型如何（鳞状细胞癌) 或非鳞状细胞癌),

图 4：9LA 研究的中期分析 (A) 和长期随访 (B) 患者的 OS

更高的 ORR 和更长的 DOR

与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合小剂量易普利姆玛和两个周期的化疗也提高了 ORR，分别为 38.2% 和 24.9%。双免疫+2周期化疗组的中位缓解持续时间（DOR）是化疗组的两倍，分别为11.3 vs 2）5@>6个月。1年时，双免疫+2周期化疗组持续缓解的患者比例是化疗组的2倍，分别为49%和24%（图5）.

图 5：-9LA 研究中患者的反应

O药+小剂量Y药联合限程化疗剂量优化，安全性可控

纳武单抗联合低剂量易普利姆玛和两个周期的化疗未发现新的安全信号。双免疫 + 2 周期化疗组 3-4 级治疗相关不良事件 (TRAE) 的发生率在数值上略高于化疗组 (47% vs. 38%) (47% vs. 38 %）。图6），但在调整 TRAE 暴露后，双免疫 + 2 周期化疗组 TRAE 的总体发生率在数值上低于化疗组，大多数免疫治疗相关不良事件的严重程度相似低且易于管理。

图 6：9LA 研究患者的 TRAE

-9LA研究证实，纳武利尤单抗联合小剂量易普利姆玛和两个周期的化疗在晚期患者的一线治疗中可带来显着且持续的生存获益。在双重免疫治疗的基础上，增加有限疗程的化疗可以帮助患者实现疾病的早期控制。此外，-9LA 研究具有良好的耐受性，基于研究中使用的低剂量易普利姆玛和有限的化疗疗程，预计会出现不良反应。双重免疫治疗的剂量不断优化调整。易普利姆玛的剂量从之前的3mg/kg（Q3W）调整为1mg/kg（Q6W），在保证疗效的同时降低了不良反应的发生率。.

-743：一线O药+小剂量Y药取得突破性疗效和安全性结果，改变晚期MPM治疗的临床实践

-7432 是一项针对不可切除的恶性胸膜间皮瘤 (MPM) 患者的全球多中心、随机、对照 III 期临床研究，比较了一线纳武单抗 (3mg/kg, Q3W) + 低剂量 (1 mg/kg, Q6W) 与顺铂或卡铂联合培美曲塞 (Q3W)。主要研究终点是 OS，次要研究终点包括 PFS、反应时间 (TTR)、DOR 和疾病控制率 (DCR)（图 7）.

图 7：743 研究设计

改善患者 OS，无论组织学如何，对非上皮类型具有特别显着的生存益处

中位随访时间为 29.7 个月，与化疗相比，纳武单抗联合低剂量伊匹单抗显着延长了 4 个月的 OS（中位 OS：18. 1 个月 vs 14.@ >1 个月 [HR 0.74, 92）0@>6% CI 0.60-0.91]; p=<@ 0.0020） (图8）. 纳武单抗加低剂量易普利姆玛组的 2 年 OS 率几乎翻了一番，分别为 41% 和 27%。

图 8：研究 743 OS（所有人群）

在 -743 研究的亚组分析中，纳武单抗联合低剂量易普利姆玛双重免疫疗法改善了上皮和非上皮 MPM 患者的 OS。在上皮亚组中，双联免疫治疗组和化疗组的中位 OS 分别为 18.7 个月和 12）0@>5 个月（HR=0.86）.非上皮亚组的表现更令人惊讶，双免疫治疗组的中位 OS 比化疗组长近 10 个月，18.1 vs 8.，分别为 8 个月（HR=0.46）（图9））。组织学类型是 MPM 公认的预后因素，而非上皮类型通常预后较差，

图 9：研究 743 OS（上皮亚组，左；非上皮亚组，右）

更持久的益处，与化疗相比，2 年缓解率是化疗的 4 倍

疗效评价显示，纳武利尤单抗联合小剂量易普利姆玛具有持久疗效，中位DoR分别为11.0个月和2）0@>7个月。2年时，双重免疫治疗组持续缓解的患者比例是化疗组的4倍，分别为32%和8%（图10）.

图 10：研究 743 患者的反应

安全性好，与之前报道的结果一致

在安全性方面，纳武利尤单抗联合小剂量易普利姆玛与之前报道的研究结果一致，未观察到新的安全性信号。双免疫治疗组 3-4 级 TRAE 的发生率与化疗组相当，分别为 30% 和 32%。双免疫治疗组最常见的不良反应为腹泻和皮肤瘙痒，化疗组最常见的不良反应为恶心、贫血和中性粒细胞减少。

图 11：-743 研究 TRAE

MPM 是一种高度侵袭性的癌症，其 5 年生存率低于 10%。既往临床治疗效果不理想，15年来国内未获批全身性治疗。-743研究首次证明，纳武利尤单抗联合小剂量易普利姆玛一线治疗晚期MPM患者可带来显着且持续的生存获益，开启了MPM治疗的新范式。同样，低剂量易普利姆玛联合用药在-743研究中已被证明是安全可靠的。-743 研究的突破性结果支持将 和低剂量 联合作为晚期 MPM 患者一线治疗的新护理标准。

结合 -9LA 和 -743 研究的结果，双重免疫疗法在 MPM 患者中显示出显着且持久的临床益处。基于这两项研究，美国 FDA 已批准 与 联合用于晚期和不可切除的 MPM 的一线治疗。

作为世界上第一个也是目前唯一获批的双免疫联合疗法，纳武单抗和易普利姆玛通过两个不同的检查点（PD-1和CTLA-4））显示出潜在的协同作用，作用机制已在全球获得批准，用于6种不同的肿瘤类型，涵盖黑色素瘤、肾癌、结直肠癌、肝癌、肺癌、胸膜间皮瘤，惠及全球近10万患者。不良反应已经确立，相信通过在双重免疫治疗中逐渐积累药物经验，将更多地发挥长期生存的优势，为中国癌症患者带来新的希望。

参考：

1.Luis Paz-Ares, -, Cobo, et al.-line plus with two in with non-cell lung (9LA): an, , open-, 3 [J]. . 2021年1月18日；-2045(20)-0.

2.保罗·巴斯、安娜·K 等人。-line plus in t ( 743):a , , open-, 3 [J]. . 2021年1月21日;-6736(20)-8.