肺癌合并心包患者应用贝伐珠单抗珠单抗心包腔内灌注

时间：2022.03.15作者： 浏览次数：832

顺铂联合贝伐珠单抗和贝伐珠单抗的心包灌注，中日友好医院中西医结合肿瘤内科崔慧娟

一例恶性心包积液治疗成功

刘凡1、崔慧娟*、彭艳梅1、宋亚中1、刘大伟1、段华1、邱玉琴1

(*中日友好医院中西医结合肿瘤科，北京，北京；1 北京中医药大学，北京，中国)

摘要：恶性心包积液目前尚无有效的长效控制方法。研究表明，血管内皮生长因子（VEGF）在浆液性积液的形成中起关键作用，而贝伐珠单抗作为VEGF特异性抗体，单克隆抗体可以有效对抗积液。然而，贝伐单抗和贝伐单抗的心包内给药尚未广泛用于临床实践。因此，笔者报告一例肺癌合并心包积液患者心包内输注贝伐单抗和贝伐单抗。配套参考。

恶性心包积液是肿瘤继发性心包积液，多为心包转移瘤所致。肺癌和乳腺癌是最常见的心包转移肿瘤，占所有心包积液患者的60%-75%[1]。中量或大量心包积液可引起胸闷、窒息、血压、心率异常等明显的心包填塞症状，需要及时治疗。但目前临床上尚无长期控制恶性心包积液的有效方法，通常需要对原发病进行有效治疗。近年来研究证实，血管内皮生长因子（VEGF）在恶性胸腔积液的形成中起非常重要的作用[2]，恶性心包积液中VEGF的水平也明显高于良性心包积液。 [3] 。但笔者尚未在国内文献中检索到应用贝伐单抗治疗恶性心包积液的临床报道。近期，我团队用该药成功治疗1例，专题报道如下。

案例数据

患者为男性，70 岁。 2014年2月左胸、背部持续隐隐作痛无明显诱因，未给予全身治疗。 2015年1月29日进行“全麻下左侧胸膜活检和胸膜固定术”，术中病理提示：“胸膜组织呈非典型上皮细胞巢浸润，结合免疫组化符合低分化腺癌，来源于肺；挤压不良" 2015年3月6日PET/CT：“左下肺多发软组织密度影不规则，糖代谢不均增加，考虑恶性病变；左侧胸膜弥漫性不规则增厚，糖代谢增加，上行外膜糖代谢增加主动脉、心包多处及左胸壁局部软组织，考虑多发转移；纵隔、双肺门、腹腔多处淋巴结糖代谢增加，应考虑淋巴结转移。诊断为Ⅳ期左下肺低分化腺癌、胸膜转移、心包转移、纵隔、肺门、腹腔淋巴结转移。2015年3月至2015年3月至患者接受培美曲塞0.8g d1+卡铂d2化疗方案8个周期2015年12月，2个周期后疗效评价为PR，4个周期后疗效评价维持PR，共7个周期。疗效后评价SD。2016年2月23日，患者因“左胸”入院。疼痛伴下肢水肿加重半个月”，主诉左胸、胁腹隐隐作痛，无放射痛。查体：端坐呼吸，不能平卧，双下肢水肿，心远。听诊音。

2016年2月26日，超声心动图显示：“心包腔内可见无回声区包围，多在心尖部，心脏有‘摆动征’。左心室后壁为8mm，左心室侧壁8mm，左心室心尖部8mm。顶部10mm，右心室前壁9mm，右心室侧壁17mm，右心房顶部13mm，右心室游离壁22-26mm，征得知情同意后，于2016-2-29在局麻下进行心包穿刺，2月29日至2月29日引流3天积液。 3月2日，每日引流后腔内注射凝血酶。冻干粉（10支）。心包积液细胞学检查报告：“发现高度变性的核异质细胞。病理诊断：发现癌细胞，结合免疫组化，考虑为腺癌，起源于肺。免疫组化结果：CK7(+)、CK5/6(-)、P53(个别+)、TTF-1(+)、(-)、Ki67(约10%-20%+)、(+)、CEA(弱+)。”3月2日超声心动图复查显示：“心包腔内可检测到无回声区，在右心室前壁深约5毫米，在左心室后壁深约5毫米，约心尖深7mm，右心房顶深约12mm。 .”提示（少量）心包积液。3月3日，将出血性积液引流后，腔内注射贝伐单抗+顺铂30mg。封管3天，3月7日进行心包引流。颜色心包积液变黄，引出液体。

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3月8日二线化疗：贝伐单抗d1+紫杉醇d1。 3月9日复查超声心动图：“心包腔内有极少量深色积液，右心室前壁积液约3mm，左室侧壁积液深度约7mm，右侧心室隔膜表面液深约8mm，右心房顶液深约9mm。”提示心包积液（少量）。不需再引流。2016年3月30日复查超声心动图显示：“心包腔内可见无回声区，大部分在心包表面的房室沟内。右室间隔。最深部约7mm，右心房顶部5mm。”提示有心包积液（少量）。患者心包积液控制基本稳定。患者可躺卧休息，下肢水肿消失，3月31日、5月27日连续化疗2个周期，方案为贝伐珠单抗d1+紫杉醇d1+顺铂40mg和贝伐珠单抗+紫杉醇d1。7月20日复查超声心动图未见心包积液。至2016年8月，患者病情稳定，无大量心包积液。

讨论：

恶性心包积液是恶性肿瘤的终末期表现，严重影响患者的生活质量、治疗和预后。一般认为恶性心包积液是由于肿瘤累及心包后形成新血管，而后者内皮细胞连续性差，基底膜不完整，红细胞和大分子蛋白易渗出。体液，从而形成血性心包积液。 .

目前恶性心包积液的主要治疗方法是穿刺引流、心包内给药、利尿剂的使用和原发肿瘤的治疗。恶性心包积液腔内注射常用的药物有化疗药物（如顺铂、5-氟尿嘧啶、丝裂霉素）、生物制剂（如白介素-2、、利凡、香菇多糖）、硬化剂（如博来霉素） )等，其中以细胞毒化疗药物腔内注射最为常用，但毒副作用显着，恶性心包积液易复发[4]。因此，临床上恶性心包积液的控制难度较大，迫切需要积极寻求新的高效低毒药物。

血管内皮生长因子（VEGF）又称血管通透性因子，可增强血管通透性，是恶性胸腔积液形成的关键介质。 VEGF在许多肿瘤诱导的浆液和患者血清中高表达。

研究表明，肿瘤细胞浸润或转移至体腔浆膜后，VEGF水平局部升高、肿瘤血管生成、血管通透性增加是浆膜腔积液形成的重要机制[5]]。 VEGF与其受体结合后，可通过一系列信号传导机制导致血管内皮细胞分裂增殖。同时，恶性肿瘤侵入体腔浆膜层显着增加血管通透性和血浆蛋白外渗，为浆膜腔积液的形成提供了适宜的微环境。研究发现，阻断VEGF及其作用可显着减少恶性浆液性积液的形成[6]。

患者因心包填塞入院，继发性心力衰竭，导致出血性积液。心包引流后每日引流量在以上，每天心包内注射凝血酶，但仍无法控制。积液仍呈暗红色，心包积液中可见大量腺癌细胞，提示患者心包积液癌变，大面积血管破坏。在充分研究文献的基础上，结合医生多年的治疗经验，在充分告知患者及家属后，我们团队大胆应用贝伐单抗+齐珠单抗+，之后渗出率明显下降并变黄。说明出血停止，癌性积液得到控制，效果明显与贝伐单抗有关。

贝伐单抗治疗恶性心包积液的临床报道尚未在中国文献中检索到，但贝伐单抗治疗恶性胸腔积液的临床观察显示出良好的疗效、安全性和耐药性可接受性。 Qubo等[7]将63例恶性胸腔积液的非鳞状非小细胞肺癌患者随机分为贝伐单抗联合顺铂组和顺铂组。 63例患者中，A组和B组有效率分别为84.3%和61.3%，差异有统计学意义（P<0.0 5）@ >.黄晓娟等[8]将34例恶性腹水患者分为2组，治疗组给予贝伐单抗联合顺铂，对照组给予顺铂。 CR 7例，PR 8例，NC/PD 3例，ORR 83.3%；对照组 CR 2例，PR 5例，NC/PD 9例， ORR为43.8%，治疗组生活质量改善率为88.9%，对照组为56.3%。与传统顺铂比较单药，贝伐单抗联合顺铂组显着提高恶性胸腹水的疗效，预期寿命显着提高质量和更好的安全性。

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内皮抑素（）作为人内皮抑素在一系列抗肿瘤血管生成中发挥作用，贝伐单抗和贝伐单抗均作用于VEGF抗血管生成。国内多位学者在临床实践中积极尝试使用心包灌注给药，结果表明心包积液可以得到很好的控制。如杨瑞良等[9]认为联合顺铂治疗肺癌合并恶性心包积液疗效显着，且不增加化疗毒副作用，值得临床推广应用。

VEGF可以提高血管和浆膜的通透性，刺激肿瘤血管生成和肿瘤生长，是恶性浆液性积液的关键介质。贝伐单抗（即VEGF单克隆抗体）特异性抵抗VEGF引起的促进新血管形成和血管通透性改变，有效阻断积液的产生，与化疗药物有很大不同。良好的协同作用。研究发现恶性心包积液中VEGF水平显着升高，良性和恶性心包积液中VEGF含量有显着差异。 VEGF与恶性心包积液的形成有关，提示可能通过贝伐单抗单克隆抗体阻断VEGF介导的细胞内信号转导通路，从而有效抑制心包积液的形成[10]。本文的病例报告也支持上述观点，值得临床更深入的探讨。

本例患者恶性心包积液成功控制的关键是贝伐单抗联合DDP；二是把握好注药时机。在接下来的 24 小时内不进行引流，以确保药物具有更长的作用持续时间；第三，结合全身治疗，疗效可持续。

参考资料：

[1]崔慧娟，贾立群。实用中西医结合肿瘤学[M]．中国中医药出版社，2015：388.

[2] Sack U, M, Zhao XJ, et al.

[J].欧元

J, 2005, 25 (4) : 600-604.

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