小细胞肺癌探寻潜在的治疗靶点迫在眉睫单抗初见成效单抗

小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性肿瘤。由于肿瘤基因突变谱极其复杂，尚未发现有意义的治疗靶点。几十年来，SCLC的治疗一直以放疗和化疗为主。传统时代。寻找潜在的治疗靶点迫在眉睫。贝伐单抗是一种靶向 VEGF 的人源化单克隆抗体，目前已获准用于非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌、肾癌和卵巢癌。在之前的 II 期研究中，贝伐单抗在 SCLC 中显示出初步成功。这是一项随机多中心III期临床研究，旨在探索贝伐单抗联合标准化疗一线治疗广泛期SCLC的疗效。

背景

SCLC约占肺癌的12-15%，新治疗的患者虽然对放化疗敏感，但复发快，预后差。广泛期 SCLC 的标准一线治疗是铂类双药化疗（依托泊苷加顺铂或卡铂）。自该标准方案最初确立以来，SCLC的治疗几乎停止。探索新的非化疗治疗方案是改变SCLC治疗现状的重要策略。然而，尚未发现合适的靶向治疗。在许多其他肿瘤类型中显示出优异疗效的抗血管生成疗法可以改善小细胞肺癌的预后吗？

血管内皮生长因子 (VEGF) 是参与病理性血管生成如肿瘤发生的最重要的促血管生成因子。已在包括肺癌在内的许多肿瘤类型中检测到 VEGF 水平升高。在 SCLC 中也检测到 VEGF 过表达，并且与较差的预后相关。因此，SCLC被认为是抗血管生成的重要实验模型。贝伐单抗是一种靶向 VEGF 的人源化单克隆抗体，目前已获准用于非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌、肾癌和卵巢癌。在之前的 II 期研究中，贝伐单抗最初对 SCLC 有效，因此这项随机 III 期临床研究旨在评估贝伐单抗联合依托泊苷顺铂（EP）在广泛期 SCLC 治疗中的一线使用。

方法

1.加盟条件

经组织学或细胞学证实为广泛期 SCLC，既往未接受过全身治疗，年龄≥18 岁，ECOG PS 评分 0-2，预期生存时间 >12 周。足够的骨髓、肝和肾功能。允许无症状或经治疗的脑转移患者。排除标准：SCLC及混合组织学类型、既往有≥2度咯血史、肺空洞、手术治疗、4周内有严重外伤史、既往或现合并其他恶性肿瘤等。

2. 研究设计

这是一项多中心、开放标签的随机 III 期临床研究，在意大利的 29 个中心进行。患者按 1:1 随机分配到 B 组：顺铂（25mg/m2，d1-3），依托泊苷（/m2，d1-3），联合贝伐单抗（7.5mg/kg， d1），每3周为一个周期或A组：相同剂量的EP方案。当顺铂有禁忌症或顺铂相关副作用时，可用卡铂代替顺铂。分层因素包括：部位、性别（男性与女性）、年龄（≤ 与 >65 岁）、ECOG PS（0-1 与 2）。EP 方案给药直至患者进展，无耐受毒性或患者拒绝，最多 6实验组中，贝伐单抗单药治疗可作为维持治疗直至疾病进展，最多18个周期。该研究的主要终点是总生存期（OS），定义为患者死亡或最后一次随访日期（审查数据）的随机化。次要终点包括：缓解率 (RR)、无进展生存期 (PFS)，定义为进展随机化或患者死亡或最后记录的患者疾病无进展日期。

结果

从 2009 年 11 月至 2015 年 10 月，共有 205 名患者参与了随机分组，其中 204 名患者被纳入意向治疗分析（ITT）人群：A 组 103 名患者和 B 组 101 名患者，其中 1 名患者被随机化了两次。中位随访时间为 34.9 个月。A组和B组男性比例分别为68%和68.3%；PS评分0-1分的比例分别为89.3%和94.1%，中位年龄为64岁（范围：41-81岁）。6 名患者在随机分组后拒绝试验药物治疗（A 组 1 名，B 组 5 名）。两组的中位化疗周期均为 6 个周期。B组96例接受治疗的患者中，41例（42%）在完成6个周期的贝伐单抗加化疗后接受了贝伐单抗维持治疗，贝伐单抗维持治疗的中位治疗周期为 4 个（范围：0-12 个周期）。共有28例患者接受了预防性脑照射（PCI）：A组17例，B组11例。贝伐单抗维持治疗的中位治疗周期为 4 个（范围：0-12 个周期）。共有28例患者接受了预防性脑照射（PCI）：A组17例，B组11例。

A组和B组3-5级不良事件（AEs）的发生率分别为62.1%和54.7%（P=0.291）@ >，主要报告的AEs为1-2级，A组和B组因AEs停止治疗的患者比例分别为6.8%和14.7%。两组的血液学毒性有统计学意义。差异；非血液学毒性、高血压在 EP 加贝伐单抗组中更为常见（3-4 级发生率：1% vs. 6.3%；P=0.057）；两组均未报告 3-4 级或蛋白尿或出血。

A 组和 B 组的反应率 (RR) 分别为 55.3% vs. 58.4% (OR=1.13; 95%CI, 0. 65-1.97；P=0.657）；中位 PFS 为 5.7m 与 6.7m（HR=0. 72 ;95%CI, 0.54-0.97;P=0.03）；中位 OS 为 8.9m vs. 9. 8m (HR=0.78; 95%CI, 0.58-1.06; P=0.113）; 1年生存率为25 % 和 37%. 如下图比较了两组的 PFS 和 OS。

图2.两组PFS和OS比较

维持治疗显着降低死亡风险（OS，HR=0.60；95% CI：0.40-0.91；P=0.011）@ > ，对 PFS 的影响仅具有微弱的统计学意义（HR=0.72；95%CI：0.48-1.07；P=0.095）.亚组分析结果提示男性患者更有可能从贝伐单抗治疗中获益（HR=0.55），而女性患者接受贝伐单抗治疗可能预后更差（HR=1.@ >55, P=0.003）. 子组分析的森林图如下所示。

图3. 不同亚组对患者PFS和OS的影响

A组和B组分别有42名和41名潜在患者可以接受PCI，但分别有14名和8名患者实际接受了PCI。调整患者的治疗方案后，PCI可能有生存获益（HR=0.53；95%CI，0.29-0.98；P=0.03< @4）

综上所述

贝伐单抗联合标准 EP 化疗并未显着改善广泛期 SCLC 的总生存期。但本研究结果表明，贝伐单抗联合 EP 可显着改善 PFS。该研究表明，未来可能会在广泛期 SCLC 中探索其他抗血管生成药物，特别是用于维持治疗。

讨论和评论

本研究是第一项评估贝伐单抗联合标准含铂双药化疗对广泛期 SCLC 疗效的随机、前瞻性 III 期临床研究。研究结果表明，该联合方案可行，患者耐受性良好，显着提高了患者的PFS，但未达到主要研究终点。有趣的是，该研究发现维持性贝伐单抗与更好的结果相关。然而，这一结果可能存在选择偏倚，只有在诱导期治疗没有进展的患者才有机会接受维持治疗。本研究结果与以往其他抗血管生成药物对 SCLC 的研究结果相同，在标准化疗中添加抗血管生成药物并没有显着提高患者的总体生存率。SCLC 抗血管生成的最佳治疗方式仍值得进一步探索（例如，仅维持治疗）。在过去的 10 年里，许多 SCLC 的临床试验都以失败告终。SCLC治疗的未来是什么？免疫疗法有可能成为一个新的机会。

参考

M, Boni L, F, et al: , , III, of Plus With or as -Line in - -Cell Lung : The -AIFA。临床杂志 35:1281-1287, 2017