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845O-III期研究-II:在治疗转移性肾细胞癌中,索拉非尼和帕唑帕尼不同应用顺序对疗效和安全性的影响
背景:
之前的-I研究结果显示,在晚期/转移性肾细胞癌(mRCC)的治疗中,舒尼替尼和索拉非尼的应用顺序对其生存率没有显着影响,总体无进展生存期( t-PFS)和总生存期(OS)基本相同。本研究(-II)旨在比较索拉非尼和帕唑帕尼不同应用顺序治疗转移性肾细胞癌的疗效和安全性。
方法:
纳入研究的 mRCC 患者按照 1:1 的比例随机分为两组(A 组和 B 组)。 A组患者先用索拉非尼治疗(2次/天),再用帕唑帕尼/天治疗(本方案为So-Pa); B组患者的治疗顺序与A组相反(此方案为Pa-So)。研究的主要终点是总无进展生存期(t-PFS)和 HR
结果:
377例mRCC患者随机分为A组和B组,其中A组(So-Pa)189例,B组(Pa-So)188例。研究随访后发现,A组(So-Pa)患者的中位t-PFS为8.6个月(95%CI:7.7-12. 2个月); B 组 (Pa-So) 患者的中位 t-PFS 为 12.9 个月(95% CI:10.8-15.2 个月),他们的 HR= 1.36。可以看出,两组治疗方案的疗效存在显着差异。仅从本研究数据来看,B组疗效优于A组。
结论:
本研究表明:在转移性肾细胞癌(mRCC)患者的治疗中,A组(So-Pa,先索拉非尼,后帕唑帕尼)疗效不逊于B组(Pa-So,the首先是帕唑帕尼的疗效结论,然后是索拉非尼)显然无法确定;但也无法证实B组疗效明显优于A组的结论。
846O-I临床研究:卡博替尼()+纳武利尤单抗()方案和++易普利姆玛()方案治疗转移性尿路上皮癌等泌尿生殖道肿瘤的疗效和安全性研究
背景:
本研究旨在分析上述两种治疗方案治疗转移性尿路上皮癌(mUC)等泌尿生殖道肿瘤的疗效和安全性。
方法:
该研究使用了7种不同级别的药物剂量进行治疗,其中4个在组(+,缩写),3个在组(+ +,缩写)。组中每天口服卡波+每2周静脉注射尼沃,剂量如下:DL1:卡波40mg//kg,DL2:卡波40mg/尼沃3mg/kg,DL3:卡波60mg//kg, DL4:/尼沃 3mg/kg。组内每日口服cabo+Nivo和Ipi(每3周一次,静脉应用),共4个周期,随后Nivo每2周一次,静脉应用。剂量为:DL5:Cabo 40mg,Nivo和Ipi为1mg/kg; DL6:Cabo 40mg,Nivo和Ipi均为1mg/kg; DL7:Cabo 60mg,Nivo和Ipi均为1mg/kg。
主要指标为:不同人群的不良事件发生率;次要指标为:总体缓解率(ORR)、治疗缓解持续时间(DCR)、PFS和OS。
结果:
在安全性方面,在所有患者中,3-4级不良事件的发生率为67%,主要发生在本组,分别为低磷血症(21%)、中性粒细胞减少(21%)、疲劳(12%) 、脂肪酶升高(12%),而腹泻、高血压、脱水、血小板减少、蛋白尿等各占8%。在该组中,低磷血症(22%)、高血压(17%)、额外疲劳、恶心、淋巴细胞减少和脂肪酶升高各占 11%。此外,1 名患者出现 3 级免疫相关不良事件(无菌性脑膜炎);未发生 5 级毒性或剂量限制性毒性 (DLT)。
在疗效方面,总体缓解率(ORR)为35%,其中完全缓解(CR)3例,部分缓解(PR)11例。中位 DOR(完全缓解 + 部分缓解 + 疾病稳定)为 7.1 个月(95% CI:5.1 个月 - 未达到);中位 PFS 为 5.5 个月(95%CI:4.May-12.8 月),未达到中位 OS,6 月和 12 月的生存率为 83.3% 和 6 4.3%。
结论:
两者
+、++方案治疗转移性尿路上皮癌等泌尿生殖道肿瘤疗效好,疗效持久。但它的毒性需要妥善管理。
847O-1b/2期临床研究:()联合()治疗肾细胞癌
背景:
乐伐替尼 (LEN) 是血管内皮生长因子 (VEGF) 受体 1-3、成纤维细胞生长因子受体 1-4 和血小板衍生生长因子受体 α/RET/KIT 的多种激酶抑制剂。乐伐替尼+依维莫司方案被批准用于治疗晚期肾细胞癌。本研究旨在分析乐伐替尼+派姆单抗治疗肾细胞癌的疗效和安全性。
方法:
本研究为多中心、开放标签临床试验,纳入患者为转移性透明细胞肾癌。患者接受乐伐替尼(LEN)20mg/天+派姆单抗(每3周/次)作为1b期的最大耐受剂量和2期的推荐剂量。2期的主要终点是患者客观反应率( ORR)在 24 周时。
结果:
研究共纳入 30 名患者,其中 1b 期研究 8 人,2 期研究 22 人。在 30 名患者中,19 名对治疗有反应,ORR=63.3%(95%CI:43.9%-80.1%)。最常见的不良反应是:腹泻、疲劳、甲状腺功能减退、恶心和口腔炎。
结论:
乐伐替尼(LEN)+派姆单抗()方案治疗肾细胞癌疗效显着,安全性好。
-II 期临床研究 ():肿瘤突变负荷 (TMB) 对纳武利尤单抗 ( ) 作为尿路上皮癌二线治疗疗效的影响。
背景:
PD-1 抑制剂 () 已在先前的 II 期临床试验中显示出治疗转移性或不可切除的尿路上皮癌的疗效。本研究旨在分析治疗前肿瘤突变负荷(TMB)对治疗效果的影响。
方法:
本研究使用全基因组测序来确定先前保存的肿瘤组织及其相应血液样本中的肿瘤 DNA 水平。肿瘤突变负荷(TMB)定义为每个肿瘤标本中错义突变的总数(错义突变数≥167为高负荷;85-166为中等负荷;
结果:
在 270 个尿路上皮癌(整体组)标本(称为 TMB 亚组)中有 139 个可检测到肿瘤突变负荷。 TMB亚组患者的基本临床特征、ORR、PFS和总生存时间(OS)与整体组无显着差异。研究表明,TMB 表达水平与治疗期间的 ORR 和 PFS 显着相关。 TMB高表达组ORR为31.9%,而中表达组ORR仅为17.4%(P=0.002); TMB高表达组的PFS为3.02个月,而中表达组仅为1.87个月(P=0.005);就OS而言,TMB高表达组OS为11.63个月(95%CI:1.87-未达到),中表达组为9.66个月(95% CI:1.-3.),P=0.067。此外,本研究还发现:PD-1/PD-L1的表达
结论:
本研究发现肿瘤突变负荷(TMB)对于判断治疗效果的优劣具有很高的价值。它是除PD-L1之外判断预后和预测疗效的重要补充生物标志物之一。
- 肿瘤突变负荷(TMB)与其他与转移性尿路上皮癌相关的分子标志物的比较
背景:
以往I/II期临床研究结果表明,靶向治疗(TT)靶向与转移性尿路上皮癌(MUC)相关的分子标志物可为患者带来潜在的临床益处。此外,越来越多的数据支持对 MUC 患者进行 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗。因此,上述靶向治疗(TT)能否在原则上与免疫治疗(IO)相结合,是一个值得研究的课题。肿瘤突变负荷(TMB)是判断免疫治疗(IO)疗效的潜在生物标志物之一,本研究旨在比较TMB与其他MUC分子标志物的相关性。
方法:
从 2024 例 MUC 患者的石蜡标本中提取 DNA,并使用全基因组分析 (CGP) 确定基因替换、基因插入或缺失、基因拷贝数变化、基因融合和基因重排。
结果:
研究共纳入 2024 例 MUC 患者,其中男性 1457 例,女性 567 例,平均年龄 67 岁。对于整个患者群体,平均 TMB 为 7.2 个突变/Mb。此外,分别有 23%、14%、4%、19% 和 37% 的患者检测到基因 、 、 和 /B 的突变。
通过统计分析发现:、、突变与TMB水平显着相关,而在、或突变阳性的患者中,TMB水平也较高。详见下表 1。此外,研究还发现:突变与突变具有明显的互斥性;而突变和/B突变的共存性更好。
结论:
考虑肿瘤突变负荷 (TMB) 与免疫治疗 (IO) 疗效之间的关联。因此,本研究数据表明靶向治疗(TT)联合免疫治疗(IO)在MUC患者中是可行的,尤其是对于TMB高和/或突变的患者。
-上皮间质转化(EMT)和T细胞浸润对尿路上皮癌患者预后的影响
背景:
在 PD-1/PD-L1 抑制治疗中,肿瘤浸润淋巴细胞的存在可能意味着更高的客观缓解率 (ORR)。在多种恶性肿瘤中,EMT 基因的高表达与 T 细胞浸润增加有关。本研究旨在分析EMT基因表达和T细胞浸润对PD-1/PD-L1抑制治疗疗效的影响( )。
方法:
TCGA研究纳入405例尿路上皮癌(UC)患者,分析EMT基因表达水平与T细胞浸润程度(ITA)之间的关联,通过144个T细胞基因的mRNA表达水平间接推断出T细胞浸润程度(ITA)。此外,2期临床研究纳入212例UC患者并对其进行治疗,旨在分析EMT和CD8表达水平对UC患者ORR、PFS和OS的影响。
结果:
TCGA研究表明EMT基因表达水平与T细胞浸润程度(ITA)有关;样品纯度校正后该关联仍然存在。研究表明EMT基因与CD8表达水平显着相关。此外,EMT基因和CD8表达水平对疗效的影响见下表2。
可以看出:1.在接受治疗的UC患者中,CD8高表达意味着更好的PFS和OS,P值分别为0.0003和0. 01. 2.EMT表达与CD8表达存在一定的相关性,在CD8高表达和EMT同时高表达的患者中,其ORR、PFS和OS都比EMT低的患者差表达。
结论:
本研究表明:在 UC 患者中,EMT 的高表达可能意味着他们的治疗效果较差,其 ORR 较低,PFS 和 OS 相对较短。 EMT可能是潜在的免疫逃逸机制之一,同时EMT和PD-1/PD-L1靶向治疗可能对UC患者更有效。
--045 亚组分析:帕博利珠单抗治疗与化疗(紫杉醇、多西他赛或长春氟宁)治疗复发性晚期尿路上皮癌
背景:
3期临床研究-045结果显示,对于复发性晚期尿路上皮癌患者,派姆单抗治疗带来的总生存期(OS)明显优于化疗。操作系统是 10.3 月 vs 7.4 月,HR=0.73,P=0.002。本研究的目的是比较: () 和其中一种化疗药物的疗效差异。
方法:
所有纳入的患者在组织学和细胞学上均诊断为尿路上皮癌 (UC),并在铂类化疗后复发。按照1:1的比例,随机分配复发和晚期UC患者,()组治疗:,3周/次。化疗组治疗:紫杉醇/m2(3周/次),或多西他赛75mg/m2(3周/次),或长春氟宁/m2(3周/次)。研究主要终点为OS和PFS,次要终点为ORR。
结果:
本次亚组分析共纳入 525 例复发和晚期 UC 患者,其中 270 例接受治疗,84 例接受紫杉醇或多西他赛治疗,87 例接受长春氟宁治疗。 4组患者基本临床特征差异无统计学意义,平均随访时间为14个月。研究结果显示:1.在OS方面,接受治疗的患者明显优于其他3组,HR=0.77(95%CI:0.57-< @k6 与紫杉醇)@>06); vs 多西他赛 HR=0.78 (95%CI: 0.56-1.08); vs Ning 的 HR=0.71(95%CI: 0.52-0.96).2.在PFS方面,该组不如其他3组见显着差异。3.在就 ORR 而言,该组的 ORR 为 21%(95% CI:16%-27%),紫杉醇为 12%(95% CI:6%-21%),12%(95% CI:6%-多西他赛的 ORR 为 21%,海克西替丁的 ORR 为 6% (95%CI: 2%-13%),长春氟宁的 ORR 为 18% (95%CI: 11%-28%)。
结论:
本研究表明,与紫杉醇、多西他赛或长春氟宁单药治疗相比,复发和晚期UC患者的治疗效果相对较好,总生存期(OS)更长。更强的抗肿瘤活性。此外,其毒性相对较低。是首个在改善复发晚期UC患者OS方面疗效优于化疗的单克隆抗体,临床可考虑。
-2 期研究:铂类治疗可提高局部晚期/转移性尿路上皮癌患者的生存率
背景:
目前,转移性尿路上皮癌 (mUC) 的治疗选择仍然有限,总生存期 (OS) 仍然很差。本研究旨在分析接受PD-L1抑制剂治疗的mUC患者在铂类治疗后能否获得进一步的生存获益。
方法:
将220例mUC患者进行疾病进展(PD)分为两组,一组(137例)接受治疗,另一组(83例)接受其他治疗。具体剂量为: ,静脉应用,每3周/次。其他治疗组包括:全身治疗(19 名患者)、非全身治疗(64 名患者)。比较对照组与其他治疗组患者的OS等情况。
结果:
随访发现本组患者总生存时间明显优于其他治疗组,分别为12.8个月vs3.6个月(19例接受系统治疗者8.8个月,未接受系统治疗者64例2.9个月);本组及其他治疗组患者18个月总生存率分别为33.4%和3.9%。
结论:
这项研究表明,在患有疾病进展 (PD) 的 mUC 患者中,持续应用治疗可以大大提高他们的总生存期 (OS)。
-帕唑帕尼或索拉非尼联合镭223治疗肾细胞癌骨转移患者
背景:
大约 30% 的转移性肾细胞癌 (mRCC) 患者发生骨转移,这些患者有更多的症状性骨骼事件 (SSE),并且抗 VEGF 靶向治疗的结果相对更差。镭223是骨转移的靶向治疗药物,本研究旨在分析镭223联合帕唑帕尼或索拉非尼的疗效和安全性。
方法:
共纳入 30 例 mRCC 骨转移患者,其中 15 例为初治患者,15 例为难治性患者。初治患者:帕唑帕尼/天+镭223(每月一次,共6次),称为P组;对难治性患者:索拉非尼/天+镭223(每月一次,共6次)治疗,称为S组。研究的主要终点是骨转化标志物(BTM),次要终点是:症状性骨骼事件(SEE)的发生率、客观缓解率(ORR)、安全性和生存率。
结果:
研究结果表明,P组和S组中所有骨转化标志物(BTMs)的水平在2和4个周期的治疗中均显着降低。第二个治疗周期:BALP、OC、PINP、CTX和NTX分别下降17ug/mL、33ng/mL、57ug/mL、37pg/mL和28nM BCE。在第四个周期的治疗中,上述标志物下降幅度更大,分别为23ug/mL、49ng/mL、63ug/mL、34pg/mL和28nM BCE。
生存期方面,P组患者PFS8.2个月(95%CI:5.6个月-未达到),S组患者PFS< @4.6 个月 () 95%CI:2.1 个月-未达到); P组患者OS为11.9个月(95%CI:7.8个月-未达到),S组患者OS为8.7个月(95 % CI:6 个月 - 未达到)。
在SSE发生率方面,SSE总体发生率为47%,其中P组为67%,S组为27%。安全性方面,未观察到剂量限制性毒性(DLT)事件,治疗相关的3级及以上不良事件发生率为39.3%。
结论:
本研究表明镭223联合帕唑帕尼或索拉非尼方案治疗肾细胞癌骨转移患者安全、有效、耐受性好。这种联合治疗方案显着降低了患者的 BTM 水平。
- 研究 S-TRAC:高危肾细胞癌患者辅助舒尼替尼的安全性和管理
背景:
舒尼替尼辅助治疗高危肾细胞癌患者可延长肾切除术后的无病生存期 (DFS)。本研究旨在分析舒尼替尼辅助治疗高危肾细胞癌的安全性及治疗管理。
方法:
记录舒尼替尼治疗期间因不良事件导致的治疗中断(TDC)、剂量减少(RED)、剂量干扰(INT)和TDC。
结果:
研究纳入615例患者,其中306例接受舒尼替尼辅助治疗(SU组),平均剂量为45.9mg;其余 309 名患者接受安慰剂治疗(PBO 组)。
在 SU 组中,71% 的患者在 9 个月时继续使用舒尼替尼,56% 的患者完成了整个 1 年的治疗。 SU组治疗中止(TDC)的主要原因是:不良事件的发生(28.1%)和疾病复发(7.2%); PBO组发生TDC的主要原因是:疾病复发(19.4%)和不良事件(5.9%)。
在 SU 组中,在第 1、3、6 和 9 个治疗周期时,因不良事件而中断治疗的几率分别为 7.8%、3.3%、2.@ , 分别。 >6% 和 1.6%。 PBO组分别为:0.3%、1.3%、0.3%和0%。此外,SU组的首次剂量减少(RED)和剂量干扰(INT)分别为2.9个月和3.0个月。
结论:
本研究未发现辅助舒尼替尼的新安全问题。在舒尼替尼辅助治疗过程中,采取有效的管理措施提高疗效也极为必要。
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