肿瘤细6胞的耐药机制与奥希替贯治的进化般

路一尺高，魔道一尺高。

这句话更适合描述肿瘤细胞。基因组合的多样性和由克隆变异引起的不断变化是复杂的。即使起源相同，也会进化出不同的突变，如 EGFR、KRAS 或 BRAF。 这样的机制无疑为肿瘤细胞提供了巨大的生存优势。

就像适者生存的进化，不抗的被歼灭，抗的偷偷爬上去茁壮成长，甚至变得更加猖獗，这就是第一句话：道高一尺，神通广大是一高。张——有治疗就有抗药性。

尽管EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKIs）的开发已经成为t治疗的重大突破，即使第三代EGFR TKIs的出现，肿瘤细胞的突变和耐药性仍然是棘手的问题。

不仅如此，肿瘤细胞的耐药机制也非常复杂。已发现最常见的获得性耐药机制在外显子 20，占初始 EGFR TKI 治疗获得性耐药的 50%。到60%，所以第三代EGFR TKIs-奥希替尼的出现给这部分奥希替尼带来了好消息。

然而，随后出现了一种新的耐药机制，使奥希替尼耐药。更受关注的机制之一是突变，遗憾的是即使是第三代药物，最终几乎所有的奥希替尼都会对奥希替尼产生耐药性，因此耐药性是研究人员亟待攻克的问题。

一项研究发现，奥希替尼与吉非替尼的初始联合使用可以预防继发性EGFR突变，这可以启发我们，为了降低耐药性，还有其他药物可以与奥希替尼联合使用吗？ CP的联合治疗还是序贯治疗？

合作伙伴 1：现有 EGFR TKI 组合

对于我们上面提到的突变，如果是顺式构型，目前还没有靶向药物，如果是反式构型，那么可以使用第一代和第三代EGFR TKI的组合。计划。

治疗已经成功，但是降低耐药性呢？该组合的优势已在一些易产生耐药性的传染病中得到证实，包括人类免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒和结核分枝杆菌感染。

目前，奥希替尼联合吉非替尼治疗EGFR突变型肺癌的初步使用EGFR抑制剂还在奥希替尼试验中，这可能会给我们带来好消息，但实验如体外建模还不能真正做到模拟体内微环境，在没有奥希替尼样本数据的情况下，奥希替尼与其他因素的结合将成为研究的限制因素。

伙伴2：与其他药物合用

将奥希替尼与其他药物联合使用，包括抗奥希替尼内皮生长因子/奥希替尼内皮生长因子受体抗体、激酶 1 抑制剂、间充质上皮 6 细胞开关抑制剂、MEK 抑制剂、AXL 受体酪氨酸激酶抑制剂和抗 Bcl2 /Bcl-xL 代理也在多项试验中进行评估。

这种联合治疗是有希望的，至少在体外是这样，并且应该会延长奥希替尼的疗效持续时间。

合作伙伴 3：化疗药物序贯治疗

奥希替尼联合放化疗可以说治疗效果不错，对替尼耐药怎么办？这是一个案例研究。

一名 60 岁的 EGFR 外显子 19 缺失肺腺癌奥希替尼在第一代和第二代 EGFR TKI 治疗 3 年后对奥希替尼耐药，样本显示突变后给予肺奥希替尼。治疗有效8个月后，肺病再次出现，提示可能对奥希替尼产生耐药性。

他随后接受了培美曲塞、卡铂和贝伐单抗的化疗，之后他观察到他的肺部疾病迅速好转，奥希替尼在单独化疗时得到了很好的控制。西替尼已经患有耐药性肺病。化疗前后的胸部 CT 图像。图 A 中的奥希替尼肺部病变在 8 个月后对奥希替尼产生耐药性，橙色箭头表示化疗前的肺部疾病。图 B 显示第一轮奥希替尼化疗后肺部疾病的显着改善。但他在停止服用奥希替尼后首次患脑膜癌，在奥希替尼脑脊液（CSF）中检测到的肿瘤细胞显示EGFR外显子19缺失，但没有突变。

奥希替尼停药后即刻发生脑膜癌，其脑脊液中肿瘤细胞EGFR突变阳性6的事实表明，虽然化疗对脑膜癌无效，但奥希替尼可能对脑膜癌仍然有效.

因此，研究人员决定继续化疗并重新开始使用奥希替尼。再次使用奥希替尼几天后，他的神经奥希替尼迅速消失，脑脊液中的肿瘤细胞数量急剧减少。

到目前为止，他的颅外病灶已经缩小至少 10 个月，并且他的神经系统在使用奥希替尼后没有恶化，这表明奥希替尼对脑膜癌再次有效。

虽然奥希替尼耐药不会是最后一道防线，但随着研究的深入，针对耐药突变基因的第四代新型EGFR TKI正在研发中，目前前景看好。但奥希替尼的有效时间越长，耐药突变出现的时间越晚，个体奥希替尼的存活时间越长，这也为最新的治疗方法带来了更大的希望。

有一天，在晚期肺癌中存活超过 10 年不再是神话，而是大多数奥希替尼都能享受的东西！