欢迎光临吉康旅!
2007年,分子靶向药物索拉非尼在试验中得到证实,开启了分子靶向药物体系治疗肝细胞癌(HCC)的新篇章。随着索拉非尼的出现,晚期HCC患者的治疗选择增加了,长期生存在一定程度上成为可能。然而,经过10年的临床经验积累,索拉非尼受益的人群仍然非常有限,研发一线分子靶向药物替代索拉非尼和索拉非尼耐药后的二线药物变得十分紧迫。2007年至2016年,多家中心尝试研发一线和二线药物,但均以失败告终。至2017-2018年,已有4种药物(瑞戈非尼、乐伐替尼、卡博替尼、雷莫芦单抗)临床研究成功,其中一些药物已用于临床;此外,该领域热门的免疫抑制剂和免疫抑制剂联合分子靶向药物的肿瘤III期研究正在进行中。这些发现很可能在不久的将来改变所有阶段 HCC 的治疗模式。
一、分子靶向药物:一线治疗将走向何方?
过去,不可切除的中晚期肝细胞癌 (uHCC) 的治疗选择非常有限,预后较差。2007年,靶向药物索拉非尼的问世,是uHCC治疗史上的巨大进步,但在接下来的10年里,众多靶向药物的研发以失败告终。
这一僵局在 2017 年被打破。在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上提交的一项 III 期临床试验研究证实,乐伐替尼在 uHCC 的一线治疗中不劣于索拉非尼。 vs ,中位总生存期 (mOS):13.6 个月 vs. 12.3 个月;中位无进展生存期 (mPFS):7.4 个月 vs. 3.7 个月;中位进展时间 (mTTP):8.9 个月 vs. 3.7 个月;客观缓解率 (ORR):24% vs. 9%,ORR 为 40.6% vs. 12.4%,由基于评估的盲法独立成像审查 (IIR) 评估标准。
参与研究的 288 名中国患者(包括来自中国大陆、香港和台湾的患者,其中 83% 为 HBV 相关 HCC 患者)提供的数据更令人惊讶:乐伐替尼组的 mOS 为 15.0个月,明显优于目前晚期HCC一线药物索拉非尼组10.2个月(其中HBV相关HCC的mOS为14.9个月vs.9.@ >9 个月,几乎提高了 50%);mPFS 分别为 9.2 个月和 3.6 个月,ORR 分别为 21.5% 和 8.3%,均接近 3 倍。这提示乐伐替尼更适合治疗中国晚期HCC患者,尤其是HBV相关的HCC患者。
1、与其他药物相比,乐伐替尼具有以下特点:
鉴于乐伐替尼的优越疗效和安全性,2018年8月4日发布的中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肝癌诊疗指南前瞻性地将乐伐替尼列为晚期HCC的一线治疗药物,并由1A级专家推荐。一个月后的9月4日,国家药品监督管理局(NMPA)批准卫材自主研发的甲磺酸仑伐替尼()上市,用于uHCC的一线治疗。11月9日,乐伐替尼正式登陆中国市场,索拉非尼治疗uHCC长达10年的垄断地位终于被打破。乐伐替尼的出现,为肝癌患者提供了另一种靶向药物选择,也深刻影响了晚期HCC的治疗模式。同时,随着免疫检查点抑制剂药物的问世,未来的趋势将是靶向药物与免疫治疗相结合,初步结果显示其在肝胆肿瘤中的发展前景。
二、免疫抑制剂单独使用或联合使用会为肝癌治疗创造新记录吗?
根据今年《of》杂志发表的一篇对目前HCC治疗方法的综述,一项I/II期研究证实,纳武利尤单抗(俗称O药)单独表现良好:在uHCC二线治疗中的ORR为20%,效果持久,疾病控制率(DCR)可达64%。另一项 II 期研究显示,派姆单抗(俗称 K 药)在 HCC 患者二线使用中的 ORR 可达到 17%,但未达到延长 PFS 和 OS 的主要终点。既然单药不理想,那两药合用效果会更好吗?有人已经做了这样的尝试:去年ASCO会议上报道的一项研究是联合使用PD-1抑制剂和抗血管生成靶向药物贝伐单抗,23名患者的ORR达到65%,联合治疗显示出协同作用。因此,美国食品和药物管理局 (FDA) 将联合疗法视为一项突破。然而,在随后纳入更多人群后,ORR 下降,数据并不令人满意。
目前看来,乐伐替尼联合派姆单抗的效果值得期待。其中,-524是一项评价乐伐替尼联合派姆单抗治疗uHCC的耐受性和安全性的1b期开放标签单臂多中心研究,共有30名uHCC患者参与试验(Part 1,n= 6; Part 2, n=24)。研究的主要终点是安全性,次要和探索性终点包括 OS、ORR、PFS 和 TTP 等。在 2018 年 ASCO 会议上,该研究的短术语数据发布,显示ORR优势;随后在2019年美国癌症研究协会(AACR)年会上,进一步更新了研究数据。
数据显示:
显然,乐伐替尼联合派姆单抗在 uHCC 患者中显示出良好的抗肿瘤疗效和可耐受的安全性。据悉,根据这项研究的结果,研究人员对方案进行了修改,并计划在第 2 部分共招募 100 名患者,以进一步验证治疗方案。下表总结了纳武利尤单抗、派姆单抗和乐伐替尼联合派姆单抗治疗肝癌的临床数据,包括ORR、DCR、PFS、OS和持续反应,如当前试验所示。时间(DOR)。表 1 + 与 或 单独的比较。
除临床研究外,在动物模型实验中,乐伐替尼联合PD-1抑制剂也表现出良好的协同作用。在 CT26 小鼠模型中,单独使用乐伐替尼或 PD-1 抑制剂可有效抑制肿瘤生长。但是,当两种药物联合使用时,可以发现抑制肿瘤生长的作用比单独使用两种药物要强。任何一种药物都更强大。
可见,在不久的将来,免疫抑制剂与分子靶向药物的联合治疗将在HCC的治疗中发挥更大的作用。
三、靶向药物与免疫抑制剂联用前景广阔
联合治疗之所以能有更好的疗效,是因为靶向药物和免疫抑制剂都有各自的局限性。任何治疗都可能面临耐药性,靶向药物也不例外。靶向药物的疗效主要以缓解或疾病控制为主,大多数患者不能完全治愈。免疫抑制剂为肿瘤患者提供了更多的选择,但单纯免疫治疗在实体瘤中的有效率并不高。例如肝胆恶性肿瘤的有效率只有15%~20%。
然而,免疫疗法和其他治疗方式的结合具有协同效应。乐伐替尼与PD-1/PD-L1抗体联用后,通过减少肿瘤相关巨噬细胞数量和促进IFN信号通路影响肿瘤微环境。被激活后,能表现出更强的抗肿瘤能力。
未来,HCC治疗的药物选择将会越来越多,免疫抑制剂联合分子靶向药物也将成为备受期待的解决方案。类似的研究仍在如火如荼地进行中,我们热切地等待结果。HCC的治疗模式势必会变得越来越复杂,带来的挑战也将不断增加,但相信联合治疗将造福于不同阶段的HCC患者。
免责声明: 本站关于疾病和药品的介绍仅供参考,实际治疗和用药方案请咨询专业医生和药师。
微信扫码◀
免费咨询电话