肺癌规范化诊疗系列讲座，方便各位医生老师随时温故知新！！

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。如何规范肺癌诊疗，造福患者，是临床医生必须面对的问题。本系列文章来源整理自北京协和医院肿瘤内科王英义教授每周日晚播出的【肺癌标准化诊疗系列讲座】，供医生和老师查阅过去，随时学习新事物。

王英义教授

北京协和医院肿瘤科教授

副主任医师、硕士生导师

北京市肿瘤病理精准诊断研究会青年精准诊疗分会副理事长兼秘书长

CSCO青年专家委员会成员

北京市肿瘤防治协会免疫治疗不良事件管理委员会副主任委员

北京市癌症预防学会肺癌免疫治疗专业委员会常务委员会

中国医学教育协会肺癌专业委员会委员

北京医学奖基金会肺癌青年委员会常务委员会

北京市癌症防治研究会肺癌分会会员

中国医师协会大肠癌专业委员会青年委员会委员

中国医学促进会神经内分泌肿瘤分会青年委员会委员

北京肿瘤质量控制中心，化疗专业委员会委员

北京市肿瘤学会临床研究委员会、常务委员会

在任期间以第一作者发表近30篇SCI收录及核心期刊文章

诊断并成功治疗国内外首例小细胞肺癌扁桃体转移伴副肿瘤综合征

主持国家创新工程基金、中国医学科学院青年基金、CSCO专项基金、吴杰基金等基金数百万元

主要关注肺癌、罕见病发病机制和基因图谱的建立，以及靶向免疫等精准医学的探索

擅长肺癌/消化道肿瘤/乳腺癌的精准诊疗，包括靶向治疗、免疫治疗等领域，擅长移动医疗管理和患者随访

本期主要讲解EGFR-的插入突变，即罕见突变的耐药性突变。

EGFR-概述

EGFR-外显子20插入突变为罕见突变，罕见突变占所有突变的12%，其余40%为常见和外显子19缺失。

如果放大罕见突变部分，从图中可以看出EGFR-exon 20的插入突变占比最大，其余包括敏感突变：///; 19外显子插入突变，其他位置点突变和复合突变（19外显子缺失和21外显子突变）。

如图所示，无论东方还是西方，该病的总发病率相对一致，约为2.3~2.7%，不同颜色代表分别是欧美人和中国人。发病率。

从表中的流行病学特征来看，女性、亚洲人包括不吸烟和非鳞状细胞癌的比例可能更高。

图为常见的外显子18~24，EGFR由外显子激酶结构域决定。

激酶结构域是一种跨膜蛋白。本讲第一讲提到跨膜蛋白分为胞外域、胞内域和跨膜域。细胞内区域由它与酪氨酸激酶结合的位置决定，因此可以看出它是否对靶向药物敏感。 （视频导览：【肺癌轶事】王颖一教授：第八版TNM分期详解（第一课））

对于 EGFR 和细胞内酪氨酸化酶结构域，包括不同的 DNA 螺旋结构。

由于DNA的螺旋结构有一级结构和二级结构，二级结构可以形成空间结构；由于空间结构不同，对靶向药物有不同的敏感性：如亲水性和疏水性、大小口袋等。

右图显示EGFR-的插入位点是从761到775、776位点，包括几个部分：近端，766之前是α-结构，近端环和远端环（螺旋后的环）结构。由于α-向内移动，更容易与EGFR和TKI（酪氨酸激酶抑制剂）结合，因此还是比较敏感的。

从以下数据可以看出，无论是PFS还是OS，α-结构都能达到与常见敏感突变相同的治疗效果。至于后面的近环和远环这两种结构，因为是小“口袋”，EGFR和TKI很难插入。例如，似乎一根火柴棒已插入钥匙孔。很难再把钥匙插进去。

左图详细介绍了刚才提到的空间架构。可以看到最左边的黑色曲线是最先下降的，是持久删除最敏感的部分，三角形是α部分。

764之后，近环和远环结构包括深蓝色部分对靶向药物耐药；瀑布图中黄色的PR部分也是α-结构；而图中红色的进度就是这部分，药用完后，属于后面的近环和远环结构。

这是真实数据的情况。常见的EGFR突变被称为，c表示常见。绿色部分为EGFR-外显子插入突变，可见其在现实世界中的OS远低于常见突变。

EGFR 外显子插入突变与先前治疗导致的死亡和复发风险增加有关。直到 2020 年，一些明星药物才出现针对 EGFR 外显子插入突变，我们将在后面的讲座中提及。

图为中国EGFR-外显子20插入突变的真实结果。 PFS只有2个月，无论是第一代还是一线化疗，效果都很差。 OS只有16个月，有效ORR只有10%。

如图：绿色代表第1组，是18-21外显子的常见突变，

红色代表化疗组；

浅蓝色代表第2组是初级突变；

深蓝色代表第3组，是EGFR第20外显子的插入突变。

从浅绿色到红色到浅蓝色到深蓝色，其中位PFS范围为10.7个月到2.9个月到2.7个月，非常差结果。

针对EGFR第20外显子的插入突变，使用第一代和第二代TKI和阿法替尼治疗，在LUX-集合的几十个患者中疗效，3、6可见很穷。 （视频导览：【易硕肺癌】王颖一教授：罕见EGFR突变精准策略（上）（第21课））

对于这些罕见的非耐药突变，化疗组的PFS会强于对靶向药物不敏感的靶向药物。如图所示，化疗的PFS达到8.2个月。

在右图中，敏感突变的 OS 为 19 个月，而第 2 组和第 3 组，尤其是 EGFR-外显子 20 插入突变的 OS 为 9.2 个月，而第 2 组和第 3 组的 OS 为化疗30个月左右。

查看免疫检查点的状态。后线治疗中单药治疗的PFS仅3.3个月，免疫检查点不如化疗或化疗联合PFS。 DOC+RAM的数据在4.8个月左右，免疫治疗效果不佳。

可能有人会问：因为你是用免疫治疗作为单药，免疫治疗联合化疗效果会更好吗？

其实只要有驱动基因突变位点，靶向药物的应用肯定比任何免疫疗法或免疫疗法联合化疗的应用都更有效。

目前，针对EGFR-20外显子插入突变的靶向药物已经研发出来，正在收集一线数据。

EGFR 治疗进展

随着近年来检测技术的发展，EGFR-外显子20插入突变的比例不低。大约 12% 的患者有 EGFR 外显子 20 插入突变，因此迫切需要生产一些新药来对抗这些棘手的突变。

从图中可以看出，奥希替尼二线的PFS达到6.2个月，有效率可以达到67%，在国内还是一个不错的数据。可惜病例数太少了。

那么增加奥希替尼的剂量会有什么影响呢？

该组中包含的子类型都是近环或远环结构。比如图中767~774个位点有效率24%，目前公认是比较合理的有效率，包括替尼、波西替尼等药物在24%~35%之间。

目前未达到 DOR，PFS 为 9.6 个月。瀑布图反映了很好的结果。

但是，每天口服奥希替尼可能会带来一些经济负担。

在研究中，可以看到奥希替尼治疗插入突变的效果。该研究设计允许入组接受过化疗的患者，是一项后期研究，但需要阴性、无症状的脑转移瘤，确认有效率为 28%。

研究数据与之前数据类似，病例数比之前多，OS为25个月，PFS为6.8个月；之前的数据PFS是7.3个月，OS是15.2个月，是目前研究中病例数最多的。

总结奥希替尼80mg和两个EGFR-20插入突变治疗的研究，可以看到有效率在4.8%~67.7%之间波动。

67.7%的人认为有一些回顾性数据，或许研究人员挑出了疗效好的部位，中位PFS约为6.7个月，还有一些效率在25%~30%左右。

近两年国产药也不甘示弱，福美替尼现在已经进入二线审批，那么它对EGFR-外显子20插入突变的作用如何呢？大胆假设，既然奥希替尼效果很好，那不也是福美替尼吗？

因此，图中的研究是三倍剂量；有效率是60%，研究人员评估是70%，但是这么大的剂量，不管经济性如何，它的副作用能接受吗？

根据研究人员报告的副作用，目前没有特殊的不良反应。或许在初步临床试验中探索其剂量和安全性时已经考虑了最大安全耐受剂量，但相对而言，整体研究设计还是比较保守的。

还有方法。包括顺式耐药，在第六讲（视频导读：【肺癌轶事】王英义教授：柳叶花开又一村，……靶向药后耐药的曙光（下）（下） ) 说)) 上面提到了可以用于联合治疗，那么同样的思路可以用于EGFR-外显子20插入突变吗？

研究人员使用阿法替尼联合西妥昔单抗，也允许纳入无症状脑转移瘤，如图所示，DCR 为 59%，ORR 为 47%，中位 PFS 为 5. 5 个月，总数还是比较大的。

回到上图，我们可以看到，因为EGFR-20外显子的插入突变是向内凹陷的，所以比较小，空间位置比较大，不像外显子19和外显子21外显子。

圆点是近环结构，α结构对几乎所有药物都敏感，而对于正方形三角形或蓝色倒三角形，近环和远环结构针对特定的EGFR-20外显子插入突变，包括目前的一种（）在内的血浆浓度相对较低。

是一种有趣的药物。已经过II期和III期研究，II期数据比较好。

包括 HER2 外显子 20 插入突变、EGFR 外显子 20 插入突变、经历过治疗的 EGFR、初治 EGFR、失败的奥希替尼，以及一些非经典的 EGFR 或 HER2 突变。

从这项研究可以看出，疗效仍不能令人满意。总体有效率为14.8%左右，HER2有效率为27.8%，中位DOR为27.4个月，不太理想，PFS只有< @4.2 个月。

新开发的TAK-788，由于其空间结构基本可以实现与EGFR-20插入突变的强匹配，其数据应该相当不错，让我们拭目以待。

同样，它还包括了几个队列：一个以前国内耐药、难治性HER2、难治性EGFR、naïve EGFR、一些非小细胞肺癌EGFR和HER2的队列，以及一个扩展的内部研究，这是今年世界肺癌大会上比较经典的研究。

机械人口统计数据没什么特别的。

扩大队列有效率28%，队列有效率25%。由于包括了所有的back-line研究，平均2-3行左右，所以有效率和之前的药物数据对比还是不错的，DOR可以达到17.5个月。

PFS 7.3 个月，OS 24 个月，到目前为止，这是一个相当惊人的结果。

评估疾病进展部位，40%的患者首先出现脑部，后线脑转移的比例相近，非脑转移的比例约为62%。

对于目前已知的EGFR TKIs安全性，皮疹、腹泻、甲沟炎基本相似，没有特殊的不良反应，是EGFR TKIs的典型特征。

另一种明星药物 () 是针对 EGFR-MET 的双特异性抗体。它对 EGFR 外显子 20 插入突变的表现如何？

其实它对于,,,, EGFR外显子20插入突变也有其相应的良好表现。

如剂量递增研究所示，将这部分在中国耐药后出现进展的患者包括在内，并将前一个数据集和后一个数据一起分析。

区域分为螺旋区域、近环区域和远环区域，包括一些未检测到的区域。螺旋区有效率达到100%，近环有效率41%，远环有效率25%。有效率在39%左右，也是一个不错的结果。

从蛛网图可以看出其反应时间和患者有效状态，中位缓解时间为11.1个月。

EGFR-外显子20插入突变人群治疗后的不良反应，如图所示皮疹相关不良反应，MET外周水肿等常见不良反应，安全性可控。

图片显示了后防线的研究。但对于后线研究，这是使用培美曲塞 + 卡铂的头对头比较。

另一种药物是CLN-081，它是第4代TKI，但对EGFR外显子20插入突变也有初步疗效。其PR（部分缓解）率为35%，SD（疾病稳定）疾病控制率为100%。

CLN-081的安全性可控，对使用包括免疫治疗在内的各种TKI的患者其实是相当有效的。

还有一种药叫，如图所示，是剂量递增研究。

研究人员包括使用 的患者，也显示了使用 TAK-788 的患者，虽然比例不高，约为 5% 到 6%。

对于明星药物，769位点有效率40%，770~760位点60%，其他亚型接近40%。总有效率小于40%，DCR率86.9%，DOR≥8个月。所以结果很不错。

最难的药物TAK-788的前置要求是在二线治疗系统进展之后。

一线研究如火如荼。只要针对这个部位生产出靶向药物，迟早会走向一线，效果将超过传统化疗和化疗联合免疫治疗。

总结

1）EGFR-20外显子插入突变约占EGFR突变的12%。是继19外显子和21外显子之后的第三大突变类型，最常见的是从765后端插入到776的位点。

2）EGFR-20外显子的插入突变，包括螺旋结构、近环和远环结构，其抑制作用不一样，对药物的敏感性也不一样，所以恢复相对较差，螺旋结构的突变更有效，近环和远环结构的效果不如传统突变。

3）明星药JNJ-372、、TAK-788已获批用于非小细胞肺癌EGFR-20外显子插入突变的二线治疗。也适用于后端的插入诱变。

4）期待CLN-081、这些新药的一线数据，可以改写EGFR-20外显子插入突变长期无效的时代。

视频指南：

【肺癌轶事】王颖一教授：EGFR罕见突变的精准策略（下）（第22课）

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