化疗和抗血管生成治疗的地位是否下降？该如何选择？

肺癌的免疫治疗已经从临床研究走向临床实践，那么化疗和抗血管生成治疗的地位是否正在下降？如何选择治疗组？一起来看看法国里昂Léon Bérard肿瘤中心肿瘤内科Pérol教授在2019年ASCO年会上的专题报告——《and in 2019: Who it?》

总的来说，在免疫治疗时代，化疗的地位有所下降或最多维持：在癌基因成瘾性肿瘤中，化疗的应用推迟到没有靶向治疗的复发肿瘤患者；对于小细胞肺癌（），一线化疗的基石已被免疫检查点抑制剂（ICIs）取代，但大部分患者仍采用铂类化疗方案联合ICIs，二线治疗仍以免疫检查点抑制剂（ICIs）为主。化疗。

抗血管生成治疗的现状有限：无论是贝伐单抗加铂类双药化疗一线非鳞癌，还是（无论组织学如何）或尼达尼布加多西他赛二线肺腺癌，总生存期（OS）获益有限；并且仍然没有预测性生物标志物；但越来越多的证据表明，抗血管生成药物在EGFR突变患者中具有特殊的地位。

@0.001），但联合组的不良事件最多。该研究得出结论：贝伐单抗或单独使用培美曲塞是晚期非鳞状细胞癌患者的维持治疗选择。联合治疗仅导致 PFS 延长，但 OS 无显着改善。而且，联合组毒性更大。因此，不推荐使用贝伐单抗。单克隆抗体联合培美曲塞维持治疗。不推荐使用贝伐单抗。单克隆抗体联合培美曲塞维持治疗。不推荐使用贝伐单抗。单克隆抗体联合培美曲塞维持治疗。

研究( )为同药维持研究：无EGFR致敏突变的IIIB/IV期非鳞状细胞癌患者一线接受4周期培美曲塞卡铂和贝伐单抗，随后继续贝伐单抗(n>310）或联合培美曲塞（n>310）维持治疗，主要终点为OS。中位OS为19.6个月和23.3个月（P=<@ 0.069），中位 PFS 为 4.0 个月和 5.7 个月（HR=<@0.67，P<<@0.001）@ >，联合治疗组的不良反应也较多。亚组分析结果显示，联合组70岁以下患者和EGFR野生型患者的OS显着延长。研究得出结论，尽管未达到主要终点，贝伐单抗联合培美曲塞延长了 EGFR 野生型患者的 OS。

Pérol教授综合研究、研究、研究、研究，就免疫治疗时代维持治疗方案的选择得出以下结论：①培美曲塞非鳞状维持治疗的证据水平高；②临床上推荐维持方案：1）贝伐单抗：卡铂紫杉醇贝伐单抗治疗后可选用，毒性低；2）培美曲塞：顺铂/卡铂和培美曲塞之后的首选；3）目前尚无明确证据表明贝伐单抗和培美曲塞联合使用可以替代贝伐单抗或单独培美曲塞的维持治疗。③化疗、抗血管生成治疗联合ICI是非鳞状细胞治疗的重要组成部分，包括培美曲塞（）或贝伐单抗（ ），

EGFR-TKI目前是晚期EGFR突变阳性疾病的一线标准治疗。在第一代EGFR-TKI基础上联合抗血管生成药物或化疗能否提高EGFR突变阳性一线治疗的疗效？然后，Pérol 教授进行了一项 III 期随机临床研究（#9001） 基于研究（#9000） 等）。

一线EGFR-TKI联合抗血管治疗

机制上，该组合可协同抑制EGFR和VEGF通路，尤其是EGFR突变；第一代 EGFR-TKI 联合贝伐单抗的临床研究证实，临床相关的 PFS 有所改善（，），但未发现 OS 改善（），但由于人群选择，结果存在争议（日本试验，小样本，多为 PS =0); 与贝伐单抗不同，它结合 的细胞外结构域，而不结合 VEGF-A/。

该研究是一项全球随机、双盲、安慰剂对照的 III 期研究，评估厄洛替尼/安慰剂联合治疗先前未治疗的 IV 期 EGFR 突变（19 DEL /）患者的一线治疗，主要终点为 PFS 。结果显示，加用厄洛替尼后，中位 PFS 从 12.4 个月增加到 19.4 个月（P<<@0.0001）耐受性好，比以往研究中与多西他赛二线联用的使用时间更长，中位使用时间为 11 个月。本研究中观察到的安全性与之前的 III 期临床研究和厄洛替尼既定的安全性特征相当. 两组在进展时突变的发生率没有差异，

一线EGFR-TKI联合化疗

在EGFR-TKI联合化疗中，其可行性早在多年前就已被证明。机制上，具有潜在的协同效应，EGFR 敏感突变的基因组异质性/多样性和早期化疗可以延迟 TKI 抗性细胞的产生。III期研究结果显示，一线吉非替尼联合培美曲塞/卡铂和单用吉非替尼的ORR分别为84.0%和67.4%，中位数为两者PFS 和 OS 得到改善。

等人进行了一项 III 期随机临床研究，以评估吉非替尼联合培美曲塞/卡铂与吉非替尼在 EGFR 敏感突变（19、21 或 18 外显率）的未接受化疗的患者中的疗效。晚期患者的疗效和安全性 PS = 0 至 2 分，研究的主要终点是 PFS。结果显示，联合治疗组和单药组的ORR分别为75.3%和62.5%；两组的中位 PFS 分别为 16 个月和 8 个月（HR=<@0.5，P<<@0.001）；估计的中位 OS，吉非替尼化疗组更长（NR vs 18个月，HR=<@0.45，P<<@0.001）。在不良反应方面，联合治疗可增加除皮肤毒性外的其他毒性反应。

那么，这两项研究的结果应该如何应用于EGFR突变患者的治疗呢？我们知道随着研究结果的公布，第三代EGFR-TKI奥希替尼已经成为新的一线标准治疗药物，研究应该设计为对照组；虽然厄洛替尼和奥希替尼联用取得了相似的PFS和DoR结果，但与研究相比，脑转移患者未纳入研究（而脑转移占研究的21%以上），PS患者较多= 0 被纳入研究（52% 对 40%）。此外，研究中使用的抗血管生成疗法需要每 2 周静脉给药一次，并且抗血管生成药物具有累积毒性。一线吉非替尼联合培美曲塞/卡铂的中位PFS为16～21个月，但同时要承受较大的毒性，影响生活质量，需要考虑成本效益。此外，还需要考虑整体布局，以及最终的 OS 收益。

Pérol教授综合、LUX-、1050、、IFCT 1503、等研究和研究，认为EGFR突变的一线治疗需要进一步深入研究，和他讨论了研究方向：（1）需要以OS作为程序功效的主要终点，研究人员需要考虑PFS2是否比PFS1更适合代表OS？②研究方案需要考虑患者耐受性、治疗成本和方案适用性。③ 期待奥希替尼联合贝伐单抗或化疗的研究，以及突变亚型、基因共突变、脑转移等肺癌类型的更多专题研究。

最后Pérol教授总结：①化疗的现状：1）对于没有靶向治疗的患者，如果PD-L1<50%，化疗联合ICIs；若PD-L1≥50%，化疗联合ICIs可预防早期进展；如果培美曲塞/铂包含在诱导方案中，培美曲塞可用作维持治疗。2）在癌基因成瘾性肿瘤中，对于未被靶向治疗药物选择的复发患者，化疗应与ICIs联合使用。能否替代奥希替尼还需进一步研究。②抗血管生成治疗现状：1）对于没有靶向治疗、肿瘤负荷大、侵袭性强的肿瘤，联合治疗可以提高有效率；与 ICI 的组合具有潜在的协同效应；贝伐单抗联合卡铂-紫杉醇可用于诱导治疗，贝伐单抗用于维持治疗；与多西他赛联合进行二线治疗；尼达尼布联合多西他赛用于非鳞状细胞癌二线治疗。2）在致癌基因成瘾性肿瘤中，EGFR-TKI 联合似乎是可行的；贝伐单抗联合第一代EGFR-TKI治疗EGFR突变体，能否替代奥希替尼一线治疗，还有待进一步研究。