转移性结直肠癌患者接受抗EGFR一线诱导后治疗策略：系统综述和荟萃分析

时间：2022.03.18作者： 浏览次数：397

本文选自2022年2月发表的结直肠癌领域的5篇论文。

转移性结直肠癌患者抗EGFR一线诱导治疗的策略：系统评价和荟萃分析[1]

目前，关于转移性结直肠癌 (mCRC) 患者接受抗表皮生长因子受体 (EGFR) 一线诱导后治疗策略的随机临床试验 (RCT) 很少，系统评价和荟萃分析正在有助于从这些数据中获取数据整理证据。在、ASCO、ASCO-GI 和 ESMO 大会上进行了搜索，包括在初始阶段将化疗加抗 EGFR mAb（即帕尼单抗或西妥昔单抗）作为一线方案的研究，随后切换以下策略之一：观察；维持抗EGFR mAb、氟尿嘧啶（FP）或两者的组合；或继续诱导方案直至疾病进展或出现不可接受的毒性。研究终点包括总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。根据异质性（I2），采用-法固定效应模型或-法随机效应模型组合总体效应。共纳入7项研究（均为II期），包括1038例患者（表< @1）。分析于 2021 年 6 月 9 日进行。

表格1.定性分析中包含的研究列表

结果：在所有研究中，化疗（FP 诱导或维持）+ 抗 EGFR mAb 治疗与其他药物（FP±贝伐单抗）或观察相比延长了 OS（HR=0.72 [95%CI 0.61-0.86]；PHR=0.76 [95%CI 0.68-0.85]；PHR =0.68[95 %CI 0.56-0.84];PHR=0.75[95%CI 0.65-0.85];PHR=0.@ >81 [95%CI 0.60-1.09]；P=0.17；PFS HR=0.81 [95 %0.64-< @1.01]；P=0.06）（图<@1）。在整个治疗期间评估不良事件（AE）率，化疗（FP诱导或维持）+抗 EGFR mAb 组的皮疹发生率（所有级别）高于其他组（RR=1.86 [95%CI 1.12-3.10]；P=< @0.02）.

图1.治疗与肿瘤学结果之间的关联森林图 (A) 总生存期 (B) 无进展生存期

总体而言，就疗效而言，对于 RAS 野生型 mCRC 患者在抗 EGFR mAb 为基础的诱导治疗后，FP + 抗 EGFR mAb 维持治疗可能是更好的选择，尤其是左侧 BRAF 野生型 mCRC耐心。需要在更高级别的 III 期试验中进行验证。

小编说：mCRC患者的一线治疗对于巩固已获得的疾病缓解或维持疾病控制，同时保持良好的安全性至关重要。该荟萃分析强调了 FP + 抗 EGFR mAb 维持治疗优于观察和非劣于持续诱导治疗。两者都是氟尿嘧啶类药物，卡培他滨+抗EGFR单克隆抗体的可行性也在袁祥林教授团队的研究中得到证实：西妥昔单抗联合减量卡培他滨作为维持治疗效果良好。安全性和有效性特征。为了证实这一初步结果，由徐瑞华教授领导的一项 III 期 C 研究正在进行中，该研究将比较西妥昔单抗 ± 卡培他滨作为 RAS/BRAF 野生型 mCRC 患者维持治疗的疗效。结果值得期待。此外，作为一线诱导化疗方案，林晓燕教授团队的前瞻性研究表明，西妥昔单抗联合伊立替康维持治疗也能取得良好疗效。同时，正在进行的 II 期研究（）和随机 III 期研究（）也值得期待。西妥昔单抗用于维持治疗正在积累越来越多的证据，不断探索最佳模式，为患者带来更大的益处。

单药治疗在先前治疗的具有高度微卫星不稳定性/错配修复缺陷或 POLE 突变的转移性或不可切除的结直肠癌患者中的 II 期研究[2]

程序性死亡受体（PD-<@1）抑制剂在多个国家被批准用于微卫星高度不稳定性 (MSI-H) 或 DNA 错配修复缺陷 (dMMR) mCRC 患者，但针对程序性死亡受体药物的疗效这些患者的死亡配体（PD-L<@1）需要进一步研究。此外，普遍认为肿瘤突变负荷（TMB）可以预测免疫治疗的疗效。DNA聚合酶ε（POLE）基因突变可导致DNA修复导致高 TMB 的缺陷。在 POLE 突变的 CRC 中，已知具有外切核酸酶结构域突变 (EDM) 的肿瘤表现出高度突变的分子表型。考虑到这些特征，POLE EDM 患者可能会从免疫治疗中受益。这项前瞻性、开放标签、多中心, 在韩国进行的 II 期研究旨在评估标准化疗后使用引起的 MSI 引起的疾病进展在 H/dMMR 或 POLE 突变 mCRC 患者中的临床疗效和安全性。主要终点是客观反应率 (ORR)。

结果显示，在纳入的 33 名患者中，30 名患有 MSI-H/dMMR，3 名患有 POLE 突变的微卫星稳定 (MSS) mCRC。中位随访时间为 11.2 个月（95% CI 7.3 个月-15.0 个月），ORR 为 42.4%（ 95%CI 25.5%-60.8%)。在 3 名 POLE 突变的 mCRC 患者中，1 名 EDM 患者达到客观缓解，但其他非 EDM 患者出现疾病进展（表 2）。85.7% 的缓解仍处于数据截止值）未达到持续的中位反应持续时间。 12 个月无进展生存率为 50.3@>2% (95% CI 30.4@>0%-73.1%)，12 个月总生存率为 60.3@> 3% (95% CI 40.3@>8%-81.7%)（图2）.36. 3 级治疗相关不良事件发生率为 4%患者。

表2. 单药治疗的临床反应

贝伐珠单抗肿瘤治疗的机理_贝伐单抗和贝伐珠单抗_贝伐珠单抗4个月后赠药

图2.-所有患者的 (A) 无进展生存期和 (B) 总生存期曲线

总体而言，在患有 MSI-H/dMMR 或 POLE EDM 的 mCRC 患者中显示出令人鼓舞的临床活性，具有令人鼓舞的反应率和令人满意的生存结果。在 POLE 突变的 mCRC 患者中，对的临床反应可能仅限于 EDM 患者。

卡培他滨和贝伐单抗联合或不联合阿特珠单抗治疗难治性转移性结直肠癌：一项随机临床研究[3]

靶向血管内皮生长因子 (VEGF) 和 PD-1 或 PD-L1 可能在难治性 mCRC 中产生抗肿瘤活性，但目前 (anti-PD-L1 mAb) 与化疗联合使用贝伐单抗和贝伐单抗的临床益处mCRC 仍不清楚。这项随机、双盲、II 期研究纳入了成年 mCRC 患者，这些患者在使用氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、贝伐单抗和抗 EGFR 单克隆抗体（RAS 野生型）以 2:1 的比例治疗期间疾病进展。随机接受卡培他滨 + 贝伐单抗 + 阿特珠单抗（试验组）或安慰剂（安慰剂组），评估卡培他滨和贝伐单抗联合阿特珠单抗是否能改善难治性 mCRC 患者的 PFS。

该研究包括 133 名患者，128 名患者可评估疗效，110 名患者患有 MSS。实验组和安慰剂组的中位 PFS 分别为 4.4 个月和 3.6 个月（HR 0.75 [95% CI, 0.52-< @1.09], P=0.07）. 中位 OS 相似（10.3 个月 vs 10.2 个月；HR 0.96 [ 95% CI，0.63-1.45]，P=0.42）（图 3）。MSS 和修复患者中完全不匹配, PFS 的 HR 为 0.66 (95%CI, 0.44-0.99）。试验组有 7 名患者 (0.3@) >5%) 达到 ORR，而安慰剂组为 2 (4.4%；P=0.37）。在 MSS/pMMR 肿瘤患者中，试验组有 7 个患者 (10.1%) 达到 ORR，而安慰剂组有 2 名患者 (4.9%; P=0.33）。MSI-H/ 有在 dMMR 患者中没有反应（图 4）。与安慰剂组相比，实验组中最常见的 3 级或更高级别的治疗相关不良事件是高血压、腹泻和手足综合征。一种治疗 -相关的ath发生在实验组。 .研究组无肝转移患者的缓解率（3/13 [23.1%]）高于肝转移患者（4/69 [5.8%] ]）。在肝转移患者中，对 PFS 和 OS 的益处大于肝转移患者（表 3）。

图3.无进展生存期和总生存期

图4.肿瘤测量值相对于基线的最佳百分比变化

表3.根据有无肝转移，实验组与安慰剂组的生存结果

贝伐珠单抗4个月后赠药_贝伐单抗和贝伐珠单抗_贝伐珠单抗肿瘤治疗的机理

总体而言，在卡培他滨和贝伐单抗治疗中加用提供的临床益处有限（即没有临床意义）。错配修复肿瘤的 MSS 患者和无肝转移的患者从 VEGF 和 PD-1 或 PD-L1 通路的双重抑制中获益相对更多。

小编说：靶向PD-1可以改善MSI-H/dMMR mCRC患者的临床结局，但是PD-L1抑制剂的效果如何呢？单药治疗在患有 MSI-H/dMMR 或 POLE EDM 的 mCRC 患者中显示出有希望的临床活性。此外，另一种 PD-L1 抑制剂也取得了同样令人鼓舞的生存益处。近年来，PD-1/PD-L1和VEGF的双重抑制在多种实体瘤中显示出显着的疗效。复发和难治性结直肠癌能否复制同样的疗效？不幸的是，目前的数据表明，在卡培他滨和贝伐单抗中添加 PD-L1 抑制剂没有临床意义。研究人员提到，较高的 BRAF 变异可能是 MSI-H/dMMR mCRC 患者在使用 PD-L1 抑制剂治疗后没有出现缓解的原因。值得注意的是，在事后分析中发现 MSS/pMMR 且无肝转移的患者可能从 PD-L1 抑制剂治疗中获益相对更多，这表明我们表征了具有不同生物学特征的人群的免疫微环境。，以及基因型与微环境的相互作用等，有待进一步细分和探索。

右结肠癌的突变：液体活检检测异质性[4]

有突变的MCRC预后较差，亚洲人的突变率较低，但右结肠癌可能不低，此外，与RAS突变一样，突变也存在空间异质性。这项前瞻性观察性研究评估了日本右侧结肠癌患者肿瘤组织和血浆中的突变，以及不同部位（例如盲肠、升结肠或横结肠）的突变率，使用液体活检确定突变检测率，以及检查突变的空间异质性。

该研究包括 215 名右侧结肠癌患者。在整个化疗过程中每隔一段时间提取肿瘤组织或血浆，并使用微滴数字 PCR () 来检测突变。结果显示215例患者中有35例（16.3%；盲肠22.4%，升结肠17.8%，横结肠0.4@>0%）组织在标本中检测到突变； 10 名患者（4.7%）在血浆中检测到突变，其中 8 名在原发肿瘤中有突变，但 2 名（均为 IV 期）患者没有突变（图 5）。 I-III 期患者液体活检检测突变率为 10.3%（3/29）和 IV 期患者 8 个）3.@ >3% (5/6）@ >. 组织中的突变对所有患者的 OS 没有影响（对数秩检验：p=0.43，Cox-：p=0.23）；然而，血浆对 OS 有显着的负面影响（对数秩检验：p

图5.组织和血浆中的突变分布

图6.-按BRAF突变状态分组的所有患者的总生存曲线

总体而言，这项日本研究表明，这种突变在右结肠癌中更为常见，尤其是在盲肠。突变可在血浆中检测到，并且经常在晚期癌症患者中检测到。在血浆中检测到突变的患者比仅在组织中检测到突变的患者预后更差。因此，液体活检检测突变与结直肠癌患者的不良预后显着相关。

基线时循环肿瘤 DNA 中的变异等位基因频率用于测量 RAS 野生型转移性结直肠癌患者的肿瘤负荷和分层结果：来自研究转化数据的结果[5]

癌胚抗原 (CEA) 广泛用于临床实践，以评估 mCRC 患者的疾病负担和对可用治疗方案的反应深度，因为这种肿瘤标志物反映了活动性疾病的数量。此外，实体瘤疗效评价标准（）定义的肿瘤直径和靶病灶之和通常用于评价肿瘤疗效，但存在一定的局限性，如评价的主观性和观察者间的变异性。初步数据表明，基线循环肿瘤 DNA() 变异等位基因分数 (VAF) 可用作疾病负担的替代指标。该研究纳入了 RAS 野生型 mCRC 患者，这些患者接受了前期/帕尼单抗治疗，并且在预先计划的试验分析中在基线时进行了液体活检。检测基于覆盖 14 个基因的 NGS。对于每位患者，选择具有最高 VAF 的基因，并与 CEA 和确定的目标病灶的总和进行比较。

最终队列包括 135 名中位 VAF 为 12.6%（IQR：2.0%–45.2%）的患者。在肝转移和同时转移的患者中观察到较高的 VAF。高 VAF 患者的中位 OS 短于低 VAF 患者（21.8 vs 36.5 个月；HR=1.82, 95%CI: 1.@ >20 -2.76; p = 0.005）。在多变量模型中，VAF 的预后价值优于基线 CEA 和目标病灶直径，并且与 OS 保持显着相关（p = 0.003）（图7）。未观察到VAF与肿瘤反应和PFS之间存在显着相关性。

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