异常新生血管的抑制成为癌症治疗新焦点，血管内皮生长因子

[背景与概述][1][2]

早在1971年就发现肿瘤血管生成在肿瘤的生长、发展和转移中起着至关重要的作用。因此，抑制异常新生血管成为癌症治疗的新焦点，其产生是肿瘤与环境相互作用的结果。影响因素很多，其中血管内皮生长因子（VEGF）是主要的相关介质。 VEGF 通过与 VEGF 受体 (VEGF, ) 结合促进异常肿瘤血管内皮细胞的增殖和迁移，增加异常血管的通透性，而抗血管生成剂则在肿瘤新生血管的修剪和正常化中发挥作用。血管生成是一个极其复杂的过程，需要脉管系统、循环内皮细胞和包括 VEGF 在内的促血管生成介质的参与。其中，VEGF/是重要的信号转导通路。 VEGF通过与组织上皮细胞中表达的-1和-2结合激活细胞内信号转导通路，导致血管内皮细胞增殖和新血管的形成。 VEGF的表达与恶性肿瘤的进展、分期、腹水形成、无瘤生存期缩短和总体预后差有关。免疫组化检查发现VEGF在肿瘤和转移组织中均有表达，在恶性腹水和血清中均可检测到。 VEGF和VEGF在肿瘤患者中的表达是独立的预后因素。

贝伐单抗 (, ) 是一种重组人源化免疫球蛋白 G1（IgG1） 单克隆抗体，可结合 VEGF-A 并抑制其与 VEGF 受体-2 的相互作用（-< 与 @2） 结合，然后抑制VEGF 的生物学效应，包括影响血管通透性、增殖和内皮细胞迁移和存活，从而抑制肿瘤血管生成、生长和转移。此外，贝伐单抗的一些其他可能的作用机制也在广泛研究中。与单独给药相比，药物可能会提高抗肿瘤疗效，这可能是由于贝伐单抗减少了肿瘤内组织的大小，因此，贝伐单抗已在世界范围内广泛用于结直肠癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胶质母细胞瘤等治疗。各种肿瘤。

【适应症】[3]

转移性结直肠癌，贝伐单抗联合5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。

[规格][3]

1）(4ml)/瓶，每瓶含贝伐单抗，浓度25mg/ml，灌装量4ml。

<@2）(16ml)/瓶，每瓶含贝伐单抗，浓度25mg/ml，灌装量16ml。

【用法用量】[3]

贝伐单抗通过静脉输注给药，第一次静脉输注应持续 90 分钟。如果第一次输液耐受良好，第二次输液时间可缩短至60分钟。如果 60 分钟的输液也被患者很好地耐受，那么所有后续的输液都可以在 30 分钟内完成。建议继续使用贝伐单抗治疗直至疾病进展。

在转移性结直肠癌 (mCRC) 中静脉输注贝伐单抗的推荐剂量为：与 m-IFL（改良 IFL）化疗方案联合使用时，5 mg/kg 体重，每两周给药一次。老年人使用无需调整剂量。

【药理作用及作用机制】[1]

贝伐单抗是一种重组人单克隆抗体，是目前研究最多的抗血管生成药物。其作用机制是与VEGF结合，从而阻止VEGF与其天然受体结合并抑制血管。内皮细胞增殖和活化，从而发挥抗血管生成和抗肿瘤作用。此外，与 Jain 提出的传统假设相反，抑制 VEGF 将重置促血管生成和抗血管生成之间的平衡，导致扭曲和异常的肿瘤组织结构、功能及其微环境和脉管系统正常化。从而促进化疗药物的吸收，降低肿瘤转移的机会

【药代动力学】[3]

贝伐单抗的药代动力学在1-10 mg/kg剂量范围内呈线性关系。

吸收和分布：女性和男性患者的典型中心心室容积 (Vc) 值分别为 2.73L 和 3.28L，均在 IgG 和其他单克隆抗体描述的范围内里面。当贝伐单抗与抗肿瘤药物联合给药时，女性和男性患者的典型外周室容积（Vp）值分别为 1.69L 和 2.35L。调整体重后，男性患者的Vc值高于女性患者（+20%）。

代谢：贝伐单抗的代谢和消除与内源性IgG相似，即主要通过人体内包括内皮细胞在内的蛋白水解分解代谢，而不是主要通过肾脏和肝脏。 IgG 与 FcRn 的结合保护其免受细胞代谢的影响，具有较长的终末半衰期。

排泄：女性和男性患者的平均清除率值分别相当于 0.188 和 0.220L/天。调整体重后，男性的贝伐单抗清除率高于女性（+17%）。基于二室模型，估计的消除半衰期在典型女性患者中为 18 天，在典型男性患者中为 20 天。

贝伐单抗的药代动力学在年龄上没有显着差异。

【禁忌】[3]

贝伐单抗禁用于已知对以下物质过敏的患者： 产品中的任何成分；中国仓鼠卵巢细胞产品或其他重组人或人源化抗体。

【注意事项】[3]

1. 胃肠道穿孔 使用贝伐单抗治疗时，患者发生胃肠道穿孔和胆囊穿孔的风险可能会增加。胃肠道穿孔患者应永久停用贝伐单抗。

2. 瘘管患者在接受贝伐单抗治疗时可能会增加发生瘘管的风险。发生气管食管瘘或任何 4 级瘘的患者应永久停用贝伐单抗。在存在其他瘘管的情况下继续使用贝伐单抗的信息有限。胃肠道外瘘患者应考虑停用贝伐单抗。

3. 出血 接受贝伐单抗治疗的患者出血风险增加。尤其是肿瘤相关的出血。贝伐单抗治疗期间出现 3 级或 4 级出血的患者应永久停用贝伐单抗。通常通过影像学或临床症状和体征判断的 CNS 转移患者被排除在贝伐单抗临床试验之外。因此，没有相关的前瞻性随机试验评估该人群中枢神经系统出血的风险。应监测患者中枢神经系统出血的体征和症状，如果发生颅内出血，应停止贝伐单抗治疗。在具有先天性出血素质和获得性凝血功能障碍的患者中，或在开始使用贝伐单抗之前接受全剂量抗凝剂治疗血栓栓塞的患者中 抗安全信息，因为此类患者通常被排除在临床试验之外。因此，在对此类患者进行贝伐单抗初始治疗前应慎重考虑。然而，在接受贝伐单抗治疗的患者中，发生静脉血栓形成并同时接受全剂量华法林和贝伐单抗治疗的患者的 3 级或更高级别出血的发生率没有增加。

4. 未经批准的玻璃体内使用导致严重眼部感染的报告 未经批准的阿瓦斯汀小瓶制剂的混合物被批准用于癌症患者的静脉内给药的报告 个人和群体在玻璃体内使用后报告了严重的眼部不良事件。其中一些事件会导致不同程度的视力丧失，包括永久性失明。贝伐单抗不可用于玻璃体内。

5. 接受贝伐单抗治疗的非小细胞肺癌肺出血/咯血患者可能存在严重的甚至在某些情况下致命的肺出血/咯血的风险。近期肺出血/咯血患者不宜接受贝伐单抗治疗。

6. 高血压 在接受贝伐单抗治疗的患者中观察到高血压发病率增加。临床安全性数据表明，高血压的发生可能是剂量依赖性的。对于有高血压病史的患者，在开始贝伐单抗治疗之前，应充分控制既往高血压。没有关于贝伐单抗对开始使用贝伐单抗时血压不受控制的患者影响的信息。贝伐单抗治疗期间建议监测血压。

7. 可逆性后部白质脑病综合征 (RPLS) 接受贝伐单抗治疗的患者很少报告可逆性后部白质脑病综合征 (RPLS) 样体征/症状 在 RPLS 患者中，特定的对症治疗，包括控制高血压和停药推荐使用贝伐单抗。

8. 接受贝伐单抗联合化疗的患者在临床试验中观察到动脉血栓栓塞，包括脑血管意外、短暂性脑缺血发作（TIA）和心肌梗塞（MI）。高于单独接受化疗的患者。发生动脉血栓栓塞的患者应永久停用贝伐单抗。

9. 静脉血栓栓塞 当使用贝伐单抗治疗时，患者可能有发生静脉血栓栓塞事件的风险，包括肺栓塞。如果患者出现危及生命的（4 级）静脉血栓栓塞事件，包括肺栓塞，则应停用贝伐单抗。

10. 中性粒细胞减少症 与单独接受化疗的患者相比，接受某些骨髓毒性化疗方案联合贝伐单抗治疗的患者观察到严重的中性粒细胞减少症 血细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症或严重中性粒细胞减少症感染的发生率增加.

11. 伤口愈合并发症 贝伐单抗可能对伤口愈合产生不利影响。大手术后至少 28 天不应开始使用贝伐珠单抗，或者应等到手术伤口完全愈合后再使用贝伐珠单抗。对于在贝伐单抗治疗期间出现伤口愈合并发症的患者，应暂停贝伐单抗治疗，直至伤口完全愈合。需要择期手术的患者也应停止贝伐单抗治疗。

12.蛋白尿临床试验结果显示，接受贝伐单抗联合化疗的患者蛋白尿发生率高于单独接受化疗的患者。在接受贝伐单抗治疗的患者中，4 级蛋白尿并不常见。如果出现 4 级蛋白尿，应永久停止贝伐单抗治疗。

13.超敏反应，有输液反应的患者可能有输液反应/超敏反应的高风险。建议在贝伐单抗给药期间和之后密切观察患者，就像所有治疗性人源化 mAb 输注一样。如果发生反应，应停止输注并开始适当的治疗。全身性预防不能防止此类反应。

14. 卵巢功能衰竭/生育能力贝伐单抗可能会损害女性生育能力。因此，在使用贝伐单抗治疗之前，应与可能有生育能力的女性讨论保留生育能力的方法。

15. 驾驶和使用机器的能力 尚未研究贝伐单抗对驾驶和使用机器的能力的影响。然而，没有证据表明使用贝伐单抗治疗可能会增加损害驾驶或操作机器能力或导致心智能力下降的不良事件的发生率。

【孕妇及哺乳期妇女用药】[3]

1）怀孕期间不应使用贝伐单抗。建议育龄妇女在贝伐单抗治疗期间使用适当的避孕措施。出于药代动力学原因，建议在最后一剂贝伐单抗后至少 6 个月内避孕。

<@2）目前尚不清楚贝伐单抗是否会分泌到哺乳母亲的母乳中。由于母体 IgG 可从母乳中排出，而贝伐单抗可能会损害婴儿的生长发育，因此应建议女性在贝伐单抗治疗期间和最后一次贝伐单抗治疗后停止母乳喂养。至少 6 个月内不要进行母乳喂养。

【儿童用药】[3]

贝伐单抗在儿童和青少年中的安全性和有效性尚不清楚。

【药物相互作用】[3]

1）贝伐单抗单药治疗与贝伐单抗联合α-2a干扰素或其他化疗（IFL、5-FU/LV、卡铂/紫杉醇、卡培他滨或多柔比星、顺铂/吉西他滨相比对贝伐单抗清除率的影响）为既无统计学意义，也无临床相关性。

<@2）贝伐单抗对其他抗肿瘤药物药代动力学的影响药物相互作用研究结果表明，贝伐单抗对伊立替康及其活性代谢物SN38有影响。药代动力学没有显着影响。研究结果表明，贝伐单抗对卡培他滨及其代谢物的药代动力学以及通过测量游离铂和总铂确定的奥沙利铂的药代动力学没有显着影响。影响。研究结果证实，贝伐单抗对α-2a干扰素的药代动力学没有显着影响。研究结果表明，贝伐单抗对顺铂的药代动力学没有显着影响。由于患者之间的高度变异性和有限的样本量，基于结果无法得出关于贝伐单抗对吉西他滨药代动力学影响的确切结论。贝伐单抗联合苹果酸舒尼替尼 在两项关于转移性肾细胞癌的临床研究中，19 名患者中有 7 名接受了贝伐单抗联合苹果酸舒尼替尼治疗。患者报告出现微血管溶解性溶血性贫血 (MAHA)。 MAHA是一种以红细胞碎裂、贫血和血小板减少为特征的溶血性疾病。

3）在一些患者中观察到高血压包括高血压危象、肌酐升高和神经系统症状。所有这些发现随着贝伐单抗和舒尼替尼的停药而恢复并且是可逆的。放射治疗 放射治疗和贝伐单抗联合治疗的安全性和有效性尚未确定。

【过量】[3]

在人体中测试的最高剂量（20 mg/kg 体重，每 2 周静脉注射一次）可能会导致一些患者出现严重的偏头痛。

【主要参考文献】

[1] 周振兴，宋俊民，陈继华，等。贝伐单抗在肿瘤治疗中的应用研究进展[J].药学进展, 2015, 39(7): 525-532.

[2] 徐平，李红梅。贝伐单抗在非小细胞肺癌中的应用进展[J].中国肺癌杂志, 2017, 20(4): 272-277.@ >

[3] 贝伐单抗注射液使用说明。