肺癌1.双免疫治疗获得FDA受理，获益人群无视PDL1

2020年伊始，随着ASCO-GI会议的召开和多个新药的爆发，短短一个月内，肿瘤治疗领域取得了诸多突破。

一、肺癌

1.首个肺癌双重免疫疗法获FDA受理，受益者忽略了PDL1的表达

1月15日，百时美施贵宝（BMS）正式宣布，美国FDA已受理PD1单克隆抗体O药（）+抑制剂易普利姆玛（）的sBLA（补充生物制剂）联合疗法。申请）用于EGFR/ALK阴性晚期（非小细胞肺癌）患者的一线治疗，FDA授予申请优先审评地位。该适应症申请基于第 3 阶段研究结果。该研究对 PD-L1 阳性 (≥1%) 人群（即第 1a 部分）使用了 O 药物 + 低剂量 Ipil vs O 药物 vs 化疗的三种方案。 PD-L1 阴性 (<1%) 患者接受 O 药物 + 低剂量 Ipil vs 化疗 vs O 药物 + 化疗，这是第 1b 部分组。第 1a 部分和第 1b 部分有两个研究终点：PDL1 表达选择人群中双重免疫 vs 化疗的 OS 和 TMB 选择人群中双重免疫 vs 化疗的 PFS。

结果显示，在PDL1≥1%()的患者中，O-drug + Ipil的中位OS（总生存期）明显优于化疗，17.1 vs 14. 9 个月（P=0.007，HR=0.79）.

在 PDL1<1%( ) 的人群中，O-drug + Ipil 的中位 OS 也优于化疗，延长 5 个月（17.2 vs 12.2 个月, HR=0.62）。亚组分析显示，无论PDL1表达和TMB水平如何，双重免疫的OS均优于化疗。

另一个主要终点也是阳性。在 TMB ≥ 10 的患者中，与化疗相比，O 药物 + 成功延长了中位 PFS（无进展生存期），分别为 7.2 与 5.5 个月，差异有显着性意义（P < 0.001）.

2. KRAS 难治靶点再现新药 RMC-4630

RMC-4630是本公司研发的SHP2口服变构抑制剂。临床前研究表明，RMC-4630对SHP2依赖的RAS信号突变有抑制作用，如KRAS G12C、NF1、BRAF、KRAS扩增等。该药的临床前试验数据在大会上公布2020 年 1 月 AACR 会议，分析 18 名 KRAS 突变晚期（非小细胞肺癌）疾病患者的疗效。结果表明，最佳反应DCR（疾病控制率）为67%。 KRAS G12C突变患者的DCR达到75%。

更令人兴奋的是，RMC-4630与另一款KRAS明星药物AMG 510联合，准备开启KRAS突变双靶点治疗的临床试验探索。

3.RET 来了！ BLU-667 和 LOXO-292 已准备好发射

①2020年1月8日，公司宣布（BLU-667），在RET融合阳性非小细胞肺癌患者的1/2期临床研究中获得阳性顶线结果( ) ，并已开始向美国 FDA 提交该适应症的滚动新药申请（ NDA ），预计今年第一季度完成，有望为该适应症带来高效新药RET突变癌症的治疗。

试验数据显示，在先前接受过铂类化疗的 80 名 RET 融合阳性患者亚组中，BLU-667 治疗导致 61% 的 ORR 和 95% 的患者肿瘤缩小，包括 14%目标肿瘤完全消退的患者。在 26 名初治患者的亚组中，BLU-667 治疗患者的 ORR 为 73%，其中 12% 达到 CR（完全缓解），所有患者均出现肿瘤缩小。

②1月29日，礼来公司宣布其RET抑制剂（LOXO-292）已获得美国FDA优先审评资格，用于治疗RET融合患者。

在 001 之前的 1/2 期研究中，晚期 RET 融合患者被纳入并接受 ( ) 治疗。结果显示，总人口的 ORR 为 68%，DCR 为 94%。对于脑转移患者，ORR 为 91%，DCR 为 100%！可见，它不仅效率高，而且非常强大。中位 DOR 为 20.3 个月，中位 PFS 为 18.4 个月。效果非常持久。

4.百济神州PD1+化疗一线治疗晚期鳞癌达到研究终点，延长PFS

2020 年 1 月 21 日，百济神州宣布其抗 PD-1 抗体 联合两种化疗方案在一线鳞状非小细胞肺癌 () 患者中进行关键的 3 期临床试验。该试验由独立审查委员会 (IRC) 在计划的中期分析中评估，达到了改善无进展生存期 PFS 的主要终点。与单纯化疗的对照组相比，PD1联合组显着延长了PFS。

二、肝癌

1.O药+乐伐替尼一线ORR高达79.2%！

在今年的ASCO GI大会上，PD1单克隆抗体O药物（）+的1b期研究公布，有效率飙升至7%6.7%，震惊全场。该研究包括晚期肝癌、BCLC B 期或 C 期患者，他们被随机分为第一部分和第二部分。第一部分为剂量探索，纳入患者均为多线耐药；第二部分之前未接受过治疗的患者，接受（体重≥60kg：12mg/天）；

结果显示，总体人群ORR为76.7%，其中10%的患者达到CR！ DCR 为 96.7%。第二部分，对于既往未接受过任何治疗的患者，O药+一线研究者评估的ORR高达79.2%，独立委员会评估的ORR分别为 66.@ >7%() 和 54.2%( 1.1）。中位 PFS 为 7.39 个月，数据不成熟。

大多数患者在肿瘤缩小后都能获得持久的益处。

从本次公布的数据来看，O药+的数据优于K+的数据，一线治疗的ORR为79.2% vs 44. 8%。我们期待进一步的大样本研究来验证结果。

2.PDL1 mAb + 贝伐单抗提交上市申请，首次打破索拉的多年记录

1 月 27 日，罗氏宣布已向美国 FDA 提交补充生物制剂许可申请，用于 PD-L1 抗体 ( ) 联合 ( ) 用于既往未接受过全身治疗的不可切除肝细胞癌 (HCC) 患者(sBLA)。

3期研究表明，与目前肝癌的标准一线方案相比，索拉非尼、A+T成功延长了OS（未达到vs 13.2个月）和PFS（6. 8 vs 4.3个月），成功书写了肝癌历史的新篇章。期待该计划的批准。

3.O药+易普利姆玛+卡博替尼三联疗法治疗肝癌

在今年1月23-25日的ASCO-GI会议上，040研究公布亚组数据，首次报告PD1单克隆抗体纳武单抗（O药）+卡博替尼±伊匹单抗治疗晚期肝细胞癌的疗效和安全性(aHCC)。这部分研究纳入了71例新接受索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者，随机分配到双联治疗组（n=36例）：O药+卡博替尼组和三联治疗组（n=35示例）：O 药物 + 易普利姆玛 + 卡博替尼。双联治疗组纳武单抗（240 mg Q2W）和三联治疗组纳武单抗（3 mg/kg Q2W）。

研究者评估的 ORR：双联治疗组和三联治疗组分别为 17% 和 26%，分别有 6 名和 9 名患者部分缓解。

DCR：双治疗组和三联治疗组分别为 81% 和 83%。

中位 PFS：双联治疗组和三联治疗组分别为 5.5 个月和 6.8 个月。两组均未达到中位 OS。

基于上述结果，发现O药+卡博替尼±在晚期肝癌患者中显示出具有临床意义的疗效。虽然三联方案的不良事件发生率高于双联方案，但大多数不良事件是可控和可逆的。

4.胆管癌靶向新药有效率高达35.5%！

是\2\3的选择性口服抑制剂。该药物在胆管癌中的相应探索性研究是一项名为-202试验的试验，该试验于去年在 ESMO 进行了更新。今年2月正在进行的肝癌峰会将再次提出，可见其在胆管癌治疗中的地位。

本研究共纳入146例接受≥1线治疗的晚期胆管癌患者，分为3个队列：A为融合/重排（n=107），B为其他FGFR 突变（n=20），C 是非 FGFR 突变（n=18），1 名患者未确定。所有患者均接受治疗（13.5mg qd，第 2 周 1休息一周）。

结果显示A组ORR为35.5%，其中3例完全缓解，CR率为2.8%，DCR为82%。 B 组和 C 组的 ORR 为 0。与其他两个队列相比，队列 A 的患者对药物有反应且有效时间更长的患者比例要大得多。 A 组的中位 DOR（反应持续时间）为 7.5 个月，中位 PFS 和 OS 分别为 6.9 和 21.1 个月。与其他两个队列相比，生存期显着延长，这意味着队列 A 的患者寿命更长。

三、乳腺癌

T-DM1在中国获批，强效ADC药物拯救HER2阳性乳腺癌

近日，T-DM1曲妥珠单抗（ado-，商品名）在中国上市，获批用于新辅助治疗后仍有残留病灶的HER2阳性早期疾病患者的辅助治疗。 .

批准基于研究。 III 期研究包括 1,486 名 HER2 阳性早期乳腺癌患者，他们接受了包括赫赛汀和紫杉烷化疗在内的术前新辅助治疗。患者在术后 12 周内随机接受 T-DM1（3.6mg/kg，iv）或赫赛汀（6mg/kg，iv）维持治疗，每 3w 一次，共 14 个周期。结果显示，T-DM1组的3年iDFS比赫赛汀组高11.3%，88.3% vs 77.0%，分别，复发风险降低50%，差异非常显着（P<0.01）.

除围手术期使用外，T-DM1也是国外HER2阳性乳腺癌的标准一线和二线治疗。良药入国，振奋人心。

四、胃癌

1.DS-8201呈阳性结果，为多线耐药HER2阳性胃癌带来新希望

1月27日，阿斯利康在其官网宣布，其与第一三共联合开发的HER2抗体-药物偶联物（ADC）DS-8201用于治疗不可切除或转移性HER2阳性胃癌和胃癌。在食管交界处腺癌患者的 2 期临床试验 1 中，达到了主要和关键的次要终点！与化疗（紫杉醇或伊立替康）相比，DS-8201可以改善三线及以上治疗的晚期HER2阳性胃癌和胃食管交界腺癌患者的ORR和OS，数据将在即将召开的会议上公布。

DS-8201 此前也发布了初步数据。在《柳叶刀》杂志上发表的一项研究中，44 名 HER2 阳性晚期胃或胃食管结合部肿瘤患者接受了 DS-8201 治疗。这些患者平均接受了 3 种先前的治疗，包括曲妥珠单抗。结果显示ORR为43.2%，DCR为79.5%，中位DOR为7.0个月，中位PFS为12.@ >8个月的月亮。

2.瑞戈非尼+O药物治疗MSS胃癌和结直肠癌，PFS和OS数据更新

ASCO-GI会议更新研究数据，MSS“免疫非获益”胃肠道肿瘤双药后线抢救治疗再次报告优秀数据。

结果显示胃癌和结直肠癌的肿瘤反应率都很高，尤其是在过去接受过PD1/PDL1治疗的患者中。 ORR 分别为 44% 和 36%。

结直肠癌患者的中位 PFS 为 7.9 个月，胃癌患者的中位 PFS 为 5.6 个月。

结直肠癌组中位 OS 未达到，1 年 OS 率为 68%。胃癌组中位OS为12.3个月。

3.O药联合紫杉醇、雷莫芦单抗二线治疗晚期胃癌，有效率37.2%

ASCO-GI公布O药+紫杉醇+雷莫芦单抗三联二线治疗晚期胃癌的结果。共分析了 43 名患者。 ORR 为 37.2% DCR 为 83.7%。根据PD-L1表达的ORR，无论CPS设为1还是10作为cut-off，PD-L1阳性的疗效更好。中位 PFS 为 5.1 个月，中位 OS 为 13.1 个月。

4.国产HER2新药RC-48亮相，守住胃癌后防线

今年ASCO-GI会议公布了国产HER2 ADC药物RC-48在胃癌中的初步数据。这项剂量递增和扩展研究招募了标准治疗失败后 HER2 过表达（IHC 2+ 和 3+）的晚期实体瘤。在剂量扩展阶段，患者接受 RC48-ADC，2.0 mg/kg，Q2W。共纳入57例患者（其中胃癌47例，尿路上皮癌4例）。 2.0 mg/kg 剂量组确认的 ORR 为 21.1%（8/38），总体人群确认的 ORR 为 17. 5% (10/ 57）；DCR 分别为 52.6% 和 49.1%。2.0 mg/kg 剂量组无进展3.6 个月的生存期 (PFS)。在胃癌患者中，2.0 mg/kg 和 2.5 mg/kg 剂量组的 ORR 为 20.7 % (6/29）和18.2%(2/11），在尿路上皮癌中，ORR为50.0%(2/4）@ >.

五、大肠癌

1.PDL1单克隆抗体++西妥昔单抗三联冲击一线，ORR高达81%！

今年，ASCO GI 报道了 PD-L1 抑制剂、西妥昔单抗（EGFR 单克隆抗体）和化疗（）一线治疗 RAS/BRAF 野生型 mCRC 患者晚期结直肠癌的 II 期研究。包括未接受治疗的患者，剂量为：

共有 37 名患者可评估疗效。 ORR可高达81%，其中11%的患者处于完全缓解（CR）状态。 DCR 为 92%。

中位 PFS 为 11.1 个月，12 个月 PFS 率为 40%。 15% 的患者进行了二次切除。未达到中位 OS。

2.KRAS突变新方案，PLK1抑制剂+化疗+贝伐单抗二线疗效显着

近日，公司宣布其在研的PLK1抑制剂与()联用，在KRAS突变晚期结直肠癌患者二线治疗的1b/2期临床试验中取得了阳性试验数据。观察到肿瘤 KRAS 突变负荷水平显着降低，并且在所有可评估疗效的患者分析中观察到肿瘤缩小。

该试验包括先前（和）单一疗法或联合疗法失败的患者。试验结果显示，在治疗第8周，12mg/m2剂量组所有患者肿瘤均出现缩小，1例患者达到部分缓解（PR），4例患者达到疾病稳定（SD）；在治疗的第 16 周。几周内，所有患者的肿瘤都进一步缩小。其中，3名患者的肿瘤缩小大于25%。一名患者现在已准备好进行根治性手术。目前，它也在进行治疗转移性去势抵抗性前列腺癌和难治性急性髓细胞白血病的临床试验。

3.O药+易普利姆玛一线治疗dMMR/MSI-H晚期大肠癌

ASCO-GI 会议上报告的数据显示，84% 的患者在一线双免疫治疗后出现肿瘤缩小。随访时间约两年，未达到中位PFS和中位OS，疗效良好。

4.TAS-102联合贝伐单抗抢救疗法疗效翻倍

《柳叶刀》最近发表了 TAS-102（一种口服抗癌药物）与贝伐单抗联合使用的研究结果。该试验纳入了既往对氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、西妥昔单抗或帕尼单抗耐药或不耐受的晚期结直肠癌患者（仅限 RAS 野生型患者）。之前接受过贝伐单抗、雷莫芦单抗和阿柏西普或瑞戈非尼治疗的患者被允许入组。患者随机接受TAS-102单药治疗或TAS-102联合贝伐单抗治疗。

接受TAS-102单药治疗的患者中位PFS为2.6个月，接受TAS-102加贝伐单抗的患者中位PFS为4.6个月，差异有统计学意义（HR =0·47, 95%CI 0·29-0·74; p=0·0015）。联合组的 PFS 几乎翻了一番。

单药组的中位 OS 为 6.7 个月（95%CI 4.9-7.6）@​​>，联合组的中位 OS 为 < @k30@ >4 个月 (7.6-10.7） 统计学显着性差异 (95%CI 0.32-0.94; p=0.028；图 B 显示总生存期）。

单药组ORR为0%，DCR为51%。联合组ORR为2.2%，DCR=67%(P=0.14).

六、前列腺癌

首个PARP靶向药物来袭，奥拉帕尼攻克HRD阳性前列腺癌

1月20日，阿斯利康宣布，FDA已受理奥拉帕尼新适应症的申请，并授予治疗晚期去势伴HRR（同源重组DNA损伤修复缺陷）突变耐药性前列腺癌的优先审评地位。这些患者在接受恩杂鲁胺、阿比特龙等新一代内分泌治疗后出现疾病进展。

一项III期临床研究的结果表明，与恩杂鲁胺或阿比特龙相比，奥拉帕尼可提高/2或ATM基因突变（HRR基因突变的一种亚型）患者的影像学无进展生存期（rPFS）显着延长（7.39 对 3.55 个月）。