贝伐单抗前列腺癌 ：ｎｏｎｎｎｙｎ

等。扩展功能 CD56-阴性 nk 细胞与慢性肝炎病毒感染相关性没有来聚乙二醇化 Ifn- 治疗等。干扰素-α 诱导的 与控制丙型肝炎病毒感染相关的天然杀伤细胞等。咨询杀伤细胞免疫球蛋白样受体 2DL3 和第 1 组人类白细胞抗原-在暴露后对干扰素-α 加利巴韦林治疗的持续反应与 肝内自然杀伤细胞和自然杀伤细胞等密切相关的慢性顺式肝炎的有益效果。肝炎 颠覆自然杀手细胞作用因子环境感染许可 。肝脏自然杀手和自然杀手 T 细胞免疫生物学和新兴的肝病等。自然杀伤细胞的细胞毒性通过暴露于由肿瘤细胞、外泌体等释放的人类 MICA*008 得到抑制。索拉非尼抑制主要组织相容性复杂类 i 相关链对肝细胞癌细胞的脱落，其通过下调 和 等。临床级离体提取的人类天然杀伤细胞向上调节激活受体和死亡受体配体和避风港肿瘤细胞 341-355。 （收稿日期：2012-02-20（特约编辑：王建华）贝伐单抗治疗骨肉瘤的研究进展综述。贝伐单抗是重组人源血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体，可预防VEGF与其受体结合，从而抑制其生物学活性，减少肿瘤血管生成，抑制肿瘤生长。

本文回顾了近年来贝伐单抗的基础和临床研究，以及治疗骨肉瘤的研究进展。 【中心图分类号】R733 【文献编号】 【货号】0253-3685 骨肉瘤是一种起源于骨组织的具有丰富血管的恶性肿瘤。早期易发生肺转移，预后较差，以往单一治疗疗效较差。虽然随着新辅助化疗和保肢手术研究的深入，越来越多的骨肉瘤患者能够保肢延长生命，但肿瘤复发和转移仍然是导致骨肉瘤患者治疗失败的主要因素，尤其是伴随肿瘤耐药的骨肉瘤患者。肿瘤主要与肿瘤的血管生成活性有关。血管内皮生长因子（VEGF）是骨科肿瘤血管生成的关键调节因子，南京军区南京总医院，江苏省，。因此，以VEGF为靶分子的抗血管生成治疗逐渐成为探索的热点抑制骨肉瘤复发转移的方法及疗效判断预后。其中以VEGF单克隆抗体贝伐单抗效果最为理想。 VEGF和贝伐单抗的作用机制 VEGF是一种相对分子质量为34,000至45,000的糖蛋白，由两个相对分子质量分别为17,000至22,000的不同亚基组成。二聚体。其家族由 VEGF-A、VEGF-D 和 VEGF-E 以及三种具有酪氨酸激酶活性的血管内皮生长因子受体组成。 14与新生血管有关，在内皮细胞生长增殖中起关键作用，可磷酸化并介导下游Ras-Raf-Mek-Mark通路； VEGF-C 与 VEGF-C 结合； VEGF-C是最强的促淋巴管生成因子，可与VEGF-A协同作用。

可以说，VEGF在肿瘤发展的全过程中都有表达。研究发现，直径大于 2 毫米的肿瘤需要独立的脉管系统来维持其生存和发育。肿瘤生长和转移的形态学基础是肿瘤血管生成，它不仅为肿瘤提供充足的营养，而且还向机体输出肿瘤细胞，导致肿瘤细胞的恶性生长和转移。作为一种重组人源化单克隆抗体，贝伐单抗含有 93% 的人类 IgG 片段和 7% 的小鼠衍生结构。其轻链可变区由小鼠来源的部分组成，可与VEGF特异性结合。 ，阻碍其与内皮细胞表面的受体结合，抑制其生物活性，减少新血管的形成，进而达到抑制肿瘤生长的目的。此外，贝伐单抗的抗肿瘤活性还体现在对肿瘤脉管系统、间质压力和血管通透性的影响，促进化疗药物到达肿瘤细胞。该药物于 2004 年 2 月首次获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的批准，商品名为 。临床上常与标准化疗方案联合用于治疗大肠癌、肾细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等，一般不单独使用。其主要作用机制可分为三个阶段：早期，药物作用于肿瘤，可导致肿瘤血管变性，使肿瘤变小；从而使形态杂乱、壁通透性高的肿瘤血管得以存活。它趋于正常化，将化疗药物更有效地输送到肿瘤组织中，并增强肿瘤细胞对细胞毒性化疗药物的敏感性；后期可进一步抑制肿瘤相关血管生成和再生二、贝伐单抗和骨肉瘤治疗VEGF可通过正负反馈通路上调血管内皮VEGF受体水平，促进血管生成。

此外，VEGF介导的树突状细胞分化抑制也可降低其免疫监视过滤作用。因此，阻断VEGF信号通路可以多方面抑制骨肉瘤血管生成和肿瘤生长。在以往的临床研究中，观察到贝伐单抗单药治疗的有效率较低，但与常规化疗联合时，疗效显着提高。可使肿瘤血管正常化，改善肿瘤组织的缺氧环境，从而保证与化疗药物合用时能有效杀伤肿瘤细胞。因此，在临床上，贝伐单抗常与化疗药物联合用于一些晚期肿瘤的治疗。骨肉瘤中的血管生成和加重肿瘤缺氧。钟朝阳等[11]的研究还表明，贝伐单抗联合靶向干扰嘌呤嘧啶核酸内切酶（APE1）可以抑制肿瘤内皮细胞的生长，导致肿瘤局部营养和血供不足，肿瘤细胞生长。它被抑制并经历细胞凋亡，导致大量坏死。井户川等人。 [12]将抑癌基因p53导入骨肉瘤细胞，与贝伐单抗联合发挥协同作用，对骨肉瘤的抑瘤率为76.93%，组织坏死明显，血管塌陷，进一步免疫组化研究发现，联合治疗组的微血管密度（MVD）和增殖指数（PI）均显着低于单独治疗组，进一步证实了贝伐单抗联合基因治疗对骨肉瘤的治疗效果。 .

布兰查德等人。 [13] 发现接受贝伐单抗和放疗可显着抑制骨肉瘤异种移植物的生长，抑瘤率为32.87%，充分发挥抗血管生成和放疗杀伤肿瘤细胞的作用。可显着减少放、化疗的不良反应。进一步的研究发现，贝伐单抗联合放疗在疗效、疾病进展时间和生存时间等方面均优于对照组[14]，这可能是由于抗血管生成治疗可以暂时使肿瘤区域的血管生成正常化。并降低组织间高压。 ，恢复正常和短期的供氧，从而相应提高放射杀伤肿瘤的治疗效率； （放疗引起的肿瘤局部缺氧可使VEGF表达，帮助肿瘤抵抗放疗的凋亡诱导机制，而贝伐克单抗联合使用可防止这种继发性保护作用，使治疗反应敏感[ 15]三、问题与前景贝伐单抗总体耐受性好，靶基因表达稳定，不易产生耐药性；具有下游放大作用，无需考虑肿瘤的组织学特征；非特异性毒性小于化疗药物，不良反应程度较轻，联合贝伐单抗不会增加化疗方案的毒副作用。研究表明，贝伐单抗静脉给药后，平均消除半衰期为 20d（11-50d），预计达到稳态的时间为 100d [16] 体重校正后，男性的药物清除率和表观分布容积分别比女性高 26% 和 22%，但迄今为止尚未发现稳定状态。血浆浓度与患者的年龄和性别存在相关性。

同时，贝伐单抗的最大耐受剂量与最佳生物活性之间的关系尚不明确，剂量反应关系也不确定，长期使用可导致胃肠道穿孔/伤口并发症，出血、高血压危象、肾病综合征和充血性心力衰竭等严重不良反应[17]。另外值得注意的是，2006年3月，《新英格兰医学杂志》首次披露，贝伐单抗可在极少数患者中引起非常罕见的脑毛细血管渗漏综合征（可逆性江苏医学，2012年7月，第38期）。第14卷江苏医学杂志第14期白质脑病综合征RPLS是一种由高血压、体液潴留和免疫抑制剂对血管内膜的细胞毒作用引起的神经系统疾病，可能在服药后6h-1年内发生。虽然贝伐单抗在骨肉瘤治疗的临床研究中显示出良好的疗效，但仍有许多未解决的问题：VEGF治疗可以使肿瘤血管和微环境“正常化”，间接抑制肿瘤细胞增殖，但同时可以减少内皮细胞和血液中的祖细胞，其机制尚不明确； （抗VEGF治疗有效率低，与常规化疗联合使用可显着提高疗效，具体机制有待进一步研究；）部分患者服用后肿瘤细胞可逃避抗VEGF治疗服药一段时间； ( ) 贝伐单抗等分子靶向药物的应用导致医疗费用急剧增加，给医疗体系带来巨大挑战)为个体化治疗提供合理依据。

近年来，贝伐单抗是肿瘤分子靶向治疗的巨大进步。无论是单药还是联合化疗，在治疗各种实体瘤，尤其是骨肉瘤方面都取得了一定的疗效。在临床应用中仍迫切需要一个通用的优化治疗方案。我们希望通过对不良反应的有效预防和管理，进一步探索最佳解决方案，以期在安全条件下最大限度地发挥贝伐单抗的抗肿瘤作用，达到延长晚期骨肉瘤患者生存期的目的。稳定的BE。胃腺癌在非常年轻的人中的极端侵袭性和致死性。骨肉瘤的骨转移等。伴随的肿瘤耐药性在患有宿主肉瘤的患者中-新的治疗策略。血管内皮生长因子通路在肿瘤生长和血管生成中的作用。临床肿瘤学和血管壁的保护 1261-1270。等。在母羊的整个发情周期中，血管生成生长因子及其受体卵泡的表达。血管内皮生长因子多态性在酪氨酸激酶抑制剂等的反应和毒性中的作用。 VEGF-介导的腺病毒对骨肉瘤裸鼠的抑制作用钟朝阳，张钦宏，青毅等。 重组腺病毒增强贝伐单抗对移植骨肉瘤的治疗效果。中国肿瘤生物治疗杂志，2009等。单一重组腺病毒压制 p53 和 p21 靶向人工 有效诱导人类癌症细胞凋亡。贝伐单抗和放射治疗等。放射治疗加血管生成抑制与贝伐单抗 。抗血管内皮生长因子贝伐单抗。 Li Yang, Hu Xin, Gang, et al.贝伐单抗在中国晚期恶性肿瘤患者中的药代动力学研究。中国药学杂志，2010 白鹤，罗先峰，宋纯，等。贝伐单抗治疗晚期实体瘤的临床研究进展中国肿瘤学，2010 等。加拿大国家癌症研究所 Glin 17 试验 1182-1192 的西妥昔单抗转移性结直肠癌评估的生产成本效益分析。 （收稿日期：2011-11-30江苏医学，第38卷第14期，2012年7月江苏医学杂志