临床治疗经验,归纳找寻更新更有效的贝伐珠单抗与化疗联合方案

【摘要】：目的:回顾性分析山东大学齐鲁医院妇科接受贝伐单抗()联合化疗和维持治疗的复发性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者的病例资料。检索和更新相关随机对照试验（RCTs）和观察性研究，采用Meta分析比较联合治疗和单独化疗治疗复发性卵巢癌患者的安全性和有效性。总结临床治疗经验，寻找更新、更有效的贝伐单抗-化疗联合方案，为进一步临床实践提供参考。材料与方法：共86例复发性卵巢癌、输卵管癌、收集2017年1月至2020年11月在山东大学齐鲁医院妇科接受贝伐单抗治疗的原发性腹膜癌患者和原发性腹膜癌患者。根据初始化疗完全缓解后的复发时间，将纳入患者分为铂敏感复发和铂耐药复发，随访其无进展生存期（Free，PFS），疗效评价标准为固体以肿瘤(in,)1.@ >1和 for (for,)4.0 作为参考标准计算和评价短期疗效、PFS和不良反应反应。山东大学2017年1月至2020年11月采集。根据初始化疗完全缓解后的复发时间，将纳入患者分为铂敏感复发和铂耐药复发，随访其无进展生存期（Free，PFS），疗效评价标准为固体以肿瘤(in,)1.@ >1和 for (for,)4.0 作为参考标准计算和评价短期疗效、PFS和不良反应反应。山东大学2017年1月至2020年11月采集。根据初始化疗完全缓解后的复发时间，将纳入患者分为铂敏感复发和铂耐药复发，随访其无进展生存期（Free，PFS），疗效评价标准为固体以肿瘤(in,)1.@ >1和 for (for,)4.0 作为参考标准计算和评价短期疗效、PFS和不良反应反应。

采用SPSS 26.0统计软件进行数据分析，以P0.05为统计显着性标准。对2020年12月前发表在CNKI中国期刊数据库、万方数据知识服务平台、VIP数据库、CBM数据库、The 、管理软件根据标准筛选检索到的文献。收集并提取生存数据和不良反应数据作为最终纳入的研究文献，提取的有效数据采用5.3进行统计分析。结果：纳入的 86 例患者中，35 例患者出现铂敏感复发（40.7%），包括原发性复发25例（29.1%），≥二线铂敏感复发10例（11.@>6%）；51例铂类耐药复发（59.3%），35例（40.7%）初始复发（二线治疗），≥二线有16例（18.6%）与铂类耐药复发。铂类敏感的复发化疗方案均为铂类联合化疗加贝伐单抗，达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）后贝伐单抗维持治疗最长9个月。主要治疗方案包括：卡铂或奥沙利铂联合紫杉醇（18例）/吉西他滨（10例）/脂质体多柔比星（PLD）（7例）。≥二线铂敏感复发患者10例（11.@>6%）；51例铂类耐药复发（59.3%），35例（40.7%）初始复发（二线治疗），≥二线有16例（18.6%）与铂类耐药复发。铂类敏感的复发化疗方案均为铂类联合化疗加贝伐单抗，达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）后贝伐单抗维持治疗最长9个月。主要治疗方案包括：卡铂或奥沙利铂联合紫杉醇（18例）/吉西他滨（10例）/脂质体多柔比星（PLD）（7例）。≥二线铂敏感复发患者10例（11.@>6%）；51例铂类耐药复发（59.3%），35例（40.7%）初始复发（二线治疗），≥二线有16例（18.6%）与铂类耐药复发。铂类敏感的复发化疗方案均为铂类联合化疗加贝伐单抗，达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）后贝伐单抗维持治疗最长9个月。主要治疗方案包括：卡铂或奥沙利铂联合紫杉醇（18例）/吉西他滨（10例）/脂质体多柔比星（PLD）（7例）。7%）初始复发（二线治疗），≥二线有16名患者（18.6%）出现铂类耐药复发。铂类敏感的复发化疗方案均为铂类联合化疗加贝伐单抗，达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）后贝伐单抗维持治疗最长9个月。主要治疗方案包括：卡铂或奥沙利铂联合紫杉醇（18例）/吉西他滨（10例）/脂质体多柔比星（PLD）（7例）。7%）初始复发（二线治疗），≥二线有16名患者（18.6%）出现铂类耐药复发。铂类敏感的复发化疗方案均为铂类联合化疗加贝伐单抗，达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）后贝伐单抗维持治疗最长9个月。主要治疗方案包括：卡铂或奥沙利铂联合紫杉醇（18例）/吉西他滨（10例）/脂质体多柔比星（PLD）（7例）。CR) 或部分缓解 (, PR) 最多 9 个月。主要治疗方案包括：卡铂或奥沙利铂联合紫杉醇（18例）/吉西他滨（10例）/脂质体多柔比星（PLD）（7例）。CR) 或部分缓解 (, PR) 最多 9 个月。主要治疗方案包括：卡铂或奥沙利铂联合紫杉醇（18例）/吉西他滨（10例）/脂质体多柔比星（PLD）（7例）。

所有铂类耐药患者均按指南进行单药化疗，方案包括：白蛋白结合型紫杉醇（简称白紫，20例）、吉西他滨（19例）和PLD（12例）联合贝伐单抗. 接受贝伐单抗作为初始化疗和一线维持治疗的患者被排除在研究之外。35例铂类敏感复发患者中，铂类联合化疗加贝伐单抗和贝伐单抗维持治疗的客观缓解率（ORR）为71.@>4%，疾病控制率（DCR）为94.@ >3%，中位 PFS 为 14.3@>0 个月（95%CI，11.@>5-14.3@>5)；7 名患者仍在随访中研究结束时，51 例铂类耐药患者的 ORR 为 44.7@>1%，DCR 为 84.3%，中位 PFS 为5.0 个月 (95%CI,4.1-5.9)。在铂-耐药复发组，三种方案的ORR分别为55%（白紫）vs.31.@>6%（）vs.34.7@>3%（PLD），提示应用百子联合贝伐克方案可能更有利于达到客观缓解。中位 PFS 为 4.7@>3% (PLD)。@6.5 个月(95%CI,4.2-8.8),5.0 个月(95%CI,4.7@>9- <@ 6.1)，5.0个月（95%CI，4.3@>3-7.7)，中PFS有相对延长的趋势，但差异无统计学意义（P=0.2310.04.6@>. 0个月（95%CI，4.1-5.9)。在铂类耐药复发组中，三种方案的ORR为55%（白紫）vs.3 1.@>6%()vs.34.7@>3%(PLD)，提示白子联合方案的应用可能更有利于达到客观缓解。中位 PFS 为 4.7@>3% (PLD)。@6.5 个月(95%CI,4.2-8.8),5.0 个月(95%CI,4.7@>9- <@ 6.1)，5.0个月（95%CI，4.3@>3-7.7)，中PFS有相对延长的趋势，但差异无统计学意义（P=0.2310.04.6@>. 0个月（95%CI，4.1-5.9)。在铂类耐药复发组中，三种方案的ORR为55%（白紫）vs.3 1.@>6%()vs.34.7@>3%(PLD)，提示白子联合方案的应用可能更有利于达到客观缓解。中位 PFS 为 4.7@>3% (PLD)。@6.5 个月(95%CI,4.2-8.8),5.0 个月(95%CI,4.7@>9- <@ 6.1)，5.0个月（95%CI，4.3@>3-7.7)，中PFS有相对延长的趋势，但差异无统计学意义（P=0.2310.04.6@>. 三种方案的ORR分别为55%（白紫）vs.31.@>6%（吉西他滨）vs.34.7@>3%（PLD），提示白子联合贝伐克的应用方案可能更有利于实现客观缓解。中位 PFS 为 4.7@>3% (PLD)。@6.5 个月(95%CI,4.2-8.8),5.0 个月(95%CI,4.7@>9- <@ 6.1)，5.0个月（95%CI，4.3@>3-7.7)，中PFS有相对延长的趋势，但差异无统计学意义（P=0.2310.04.6@>. 三种方案的ORR分别为55%（白紫）vs.31.@>6%（吉西他滨）vs.34.7@>3%（PLD），提示白子联合贝伐克的应用方案可能更有利于实现客观缓解。中位 PFS 为 4.7@>3% (PLD)。@6.5 个月(95%CI,4.2-8.8),5.0 个月(95%CI,4.7@>9- <@ 6.1)，5.0个月（95%CI，4.3@>3-7.7)，中PFS有相对延长的趋势，但差异无统计学意义（P=0.2310.04.6@>. 中位 PFS 为 4.7@>3% (PLD)。@6.5 个月(95%CI,4.2-8.8),5.0 个月(95%CI,4.7@>9- <@ 6.1)，5.0个月（95%CI，4.3@>3-7.7)，中PFS有相对延长的趋势，但差异无统计学意义（P=0.2310.04.6@>. 中位 PFS 为 4.7@>3% (PLD)。@6.5 个月(95%CI,4.2-8.8),5.0 个月(95%CI,4.7@>9- <@ 6.1)，5.0个月（95%CI，4.3@>3-7.7)，中PFS有相对延长的趋势，但差异无统计学意义（P=0.2310.04.6@>.

不良反应分析表明，使用白紫与奥沙利铂联合方案时应注意神经系统的副作用，特别注意手足综合征和口腔溃疡的治疗和预防。使用PLD的联合方案。除一般化疗常见的不良反应外，贝伐单抗引起的蛋白尿11例（14.3@>8%），血尿5例（5.8%），并观察到出血。其他。11例（14.3@>8%），其中鼻出血3例，牙龈出血3例，便血5例，腹泻6例（7.0%），高血压8例（9. 3%）等不良反应在本研究中也观察到，治疗后所有不良反应均好转。Meta分析：最终纳入贝伐单抗联合化疗治疗复发性卵巢/输卵管/腹膜癌的9项研究，其中6项为RCT，3项为观察性研究。联合化疗组与单纯化疗组的ORR差异有统计学意义（OR=4.3@>65,95%CI 4.3@>03-4.7@>48,P0.0< @5).贝伐克联合化疗组比单独化疗组更可能延长复发性卵巢癌患者的PFS（HR=0.56,95%CI 0.48-< @0.66 ,P0.04.6@>, OS(HR=0.78,95%CI 0.68-0.91,P<@ 0.04.6@> 好处。

PFS(HR=0.54,95%CI 0.42-0.70,P0.04.6@>,OS(HR =0. 71,95%CI 0.57-0.90,P0.04.6@>在铂类耐药复发性卵巢癌患者中，白子联合贝伐克比单独使用百子更有利于提高 ORR (OR=4.3@>81,95%CI 1.@>53-5.17,P0. 04.6@>, PFS (HR=0.64,95%CI 0.51-0.81,P0.04.6@>, OS (HR=0. 65,95%CI 0.47-0.88,P0.04.6@>.联合化疗和贝伐单抗的常见不良反应 数据显示贝伐单抗联合化疗增加了发生率≥3级高血压，≥3级蛋白尿，出血性渗出，伤口愈合并发症，复发性卵巢癌患者动脉血栓、肠穿孔和肠瘘；≥3级中性粒细胞减少和静脉血栓的发生率没有增加。结论：1.@>贝伐单抗联合化疗对复发性卵巢癌患者有益。2.铂类 在耐药复发性卵巢癌患者中，与其他化疗方案相比，百子联合贝伐单抗疗效更好，但仍需大样本、高质量的临床研究进一步验证。4.7@> Meta分析结论与回顾性研究结论一致。4.贝伐单抗联合化疗的不良反应可耐受，血栓形成等严重不良反应的发生，肠穿孔和肠瘘应引起重视。