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七、HER2阳性晚期乳腺癌治疗济南市中心医院肿瘤科张楠
(一）治疗原理
1.复发转移性乳腺癌患者应尽可能复查HER2，明确HER2状态。对于疾病发展不符合HER2状态特征的患者，应重新检测HER2状态，即原发灶或复发转移[19]。
2.对于HER2阳性[IHC(3+)或ISH显示HER2基因扩增]的晚期乳腺癌患者，除非患者有禁忌症，否则应尽快开始抗HER2治疗。 HER2状态不明确，使用抗HER2治疗的决定应慎重。
3.接受曲妥珠单抗治疗的晚期乳腺癌患者仍应接受抗HER2治疗。对于从曲妥珠单抗停药到复发间隔 > 12 个月的患者，建议使用二线抗 HER2 方案；曲妥珠单抗用于从曲妥珠单抗停药到复发的间隔> 12个月的患者 单克隆抗体或曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合细胞毒药物作为一线抗HER2治疗。
4.虽然单独使用曲妥珠单抗治疗HER2阳性复发转移性乳腺癌有一定疗效，但曲妥珠单抗与多种化疗药物有协同作用，联合化疗效果更佳。
5.适用于HER2阳性/HR阳性晚期乳腺癌患者。优选抗HER2治疗联合化疗。抗HER2治疗联合芳香化酶抑制剂显示PFS获益[20-21]，部分不适合化疗或进展缓慢的患者可考虑抗HER2治疗联合芳香化酶抑制剂治疗。
(二）治疗方案
1.曲妥珠单抗初治或HER2阳性晚期乳腺癌在曲妥珠单抗治疗结束后1年以上复发转移的辅助治疗，曲妥珠单抗联合化疗的疗效和安全性均优于拉帕替尼联合化疗[22]。
2.曲妥珠单抗联合紫杉类药物治疗HER2阳性晚期乳腺癌进一步延长患者的生存期，中位生存期为56.5个月[23]。一线抗HER2治疗方案优选曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗和紫杉烷类。除紫杉醇和多西他赛外，还可以联合其他化疗药物。帕妥珠单抗目前在中国不可用。
3.在无法获得帕妥珠单抗的情况下，曲妥珠单抗联合紫杉类药物的肿瘤缓解率可达50%~60%，生存时间显着延长[24]。除紫杉类药物外，曲妥珠单抗联合其他单药化疗已被证明是有效和安全的，如长春瑞滨、卡培他滨、吉西他滨、脂质体蒽环类等，节拍化疗的联合也是合理方案。但一般不推荐一线拉帕替尼联合化疗。应考虑既往治疗和联合治疗的毒性，根据不同的患者情况选择不同的联合治疗方案。
4.接受曲妥珠单抗联合化疗的患者应持续至少6-8个周期，具体取决于肿瘤疗效和患者对化疗的耐受性。抗 HER2 治疗的最佳持续时间尚不清楚。如果没有疾病进展或无法耐受的毒性，曲妥珠单抗治疗可以持续到疾病进展。激素受体阳性患者，曲妥珠单抗联合内分泌治疗可考虑维持治疗。如果肿瘤在治疗后几年内完全缓解，也可以考虑暂时中断治疗。复发后应考虑曲妥珠单抗治疗，以减轻患者的经济负担。
5.抗HER2治疗失败后的患者，持续抑制HER2通路可带来生存获益，应继续抗HER2治疗。 T-DM1 是曲妥珠单抗治疗失败后的首选治疗方案 [25]。当 T-DM1 不可用时，可选择的二线治疗选择包括继续曲妥珠单抗与另一种细胞毒性药物联合使用；拉帕替尼加卡培他滨和曲妥珠单抗加拉帕替尼双靶向是可选的。证据证实曲妥珠单抗作为二线抗 HER2 治疗与长春瑞滨相比阿法替尼与阿法替尼相关。
斌联有更多的生存益处[26]。另一项研究表明，mTOR抑制剂依维莫司联合曲妥珠单抗对既往接受过曲妥珠单抗治疗的晚期乳腺癌患者具有一定的生存获益，也可作为二线治疗选择[27]。
八、化学疗法和生物疗法
大多数 MBC 是无法治愈的。治疗的目的是在保证患者生活质量的基础上控制肿瘤、缓解症状。化疗采用细胞毒药物杀死肿瘤，疗效比内分泌治疗高、起效快，但常伴有明显的不良反应，影响患者的生活质量。常用于激素受体阴性患者；激素受体阳性患者病情进展快、症状明显或内分泌抵抗、内脏危象可考虑化疗。常用化疗药物：蒽环类：如多柔比星、表柔比星、吡柔比星、聚乙二醇化脂质体多柔比星；紫杉烷类：如紫杉醇、多西紫杉醇、白蛋白共轭紫杉醇；抗代谢药，如卡培他滨和吉西他滨；和非紫杉烷微管形成抑制剂，如特瑞宾、艾日布林。其他有效药物包括环磷酰胺、顺铂、口服依托泊苷等[28]。治疗应遵循以下原则。
1.联合化疗和单药化疗是合理的选择。对于晚期乳腺癌患者，应尽可能保证生活质量。只要有可能，单药化疗应被视为首选方案 [29]。对于疾病快速进展、内脏危象或需要快速缓解症状和控制疾病的患者，联合化疗是一种选择。
2.既往未接受过蒽环类或紫杉类辅助治疗，优先考虑以蒽环类或紫杉类为主的方案，其他有效方案包括卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨等[30]。尤其是愿意避免脱发的患者。
3.对于蒽环类药物耐药或蒽环类药物累积剂量或蒽环类药物剂量限制性毒性（如心脏毒性），且无紫杉类初始转移对于乳腺癌患者，通常基于后续化疗基于紫杉烷的方案，最好是基于紫杉烷的单药方案。
4.既往使用过蒽环类和紫杉类药物且不需要联合化疗的患者，可以优先选择单药口服卡培他滨方案。
5.对于曾使用紫杉类药物辅助治疗且在紫杉类药物辅助化疗结束后肿瘤进展1年以上的患者，复发转移后仍可考虑再次使用，但建议优先使用以前未使用过的药物。
6.化疗时间及是否接受多线化疗可根据患者具体情况个体化。荟萃分析显示，一线化疗持续时间较长，可延长疾病控制时间，并可能延长总生存期[31]。因此，可连续使用，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。也可以考虑单药维持治疗。
7.联合化疗后单药维持治疗有效。根据患者的毒性和耐受性，选择原联合方案中的一种药物进行维持，优先选择使用方便、耐受性好的药物，如口服卡培他滨。
8.HR阳性乳腺癌化疗有效后，化疗或内分泌维持是合理的选择。
9.节拍化疗方案更注重患者的生活质量，口服耐受性好。选项包括口服卡培他滨、环磷酰胺、甲氨蝶呤和 VP16 胶囊。
10.对现有临床研究结果的综合分析和最近的一项荟萃分析[32]得出结论，贝伐单抗在晚期乳腺癌中的应用可能在PFS方面提供的益处有限，但是，有是没有 OS 的延长。在临床实践中，应谨慎选择患者。
11.Ⅲ期临床试验显示，卡铂单药治疗疗效与多西他赛单药治疗相近，亚组分析显示卡铂对BRCA突变患者更有效，因此卡铂单药治疗可考虑为三阴性乳腺癌患者的治疗选择。
12.对于非BRCA突变相关的三阴性晚期乳腺癌，目前没有证据支持使用不同或特异性的治疗方案，以及适合HER-2阴性乳腺癌的化疗方案癌症也适合这类乳腺癌患者的治疗。
13.中国研究人员的II期和III期临床试验结果表明[33-34J，顺铂联合多西他赛和顺铂联合吉西他滨方案优于非铂二-药物联合方案。对于考虑一线联合方案的患者，推荐使用含顺铂的联合方案治疗三阴性晚期乳腺癌患者。
14.对于三阴性晚期乳腺癌，尤其是年轻患者，建议进行BRCA基因突变检测。
（待续）
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