不吸烟的亚裔腺癌患者群体，吉非替尼的一线治疗

2008年，该研究的发表标志着吉非替尼一线治疗的新篇章：吉非替尼与紫杉醇+卡铂（PC）化疗在不吸烟的亚洲腺癌患者中的比较。吉非替尼一线治疗可显着降低晚期患者疾病进展风险26%，显着降低血液学不良反应的同时显着提高生活质量；分层分析显示，EGFR突变状态决定了吉非替尼一线治疗的疗效：吉非替尼在突变阳性患者中的客观缓解率（ORR）高达71%，明显高于PC化疗的47%（P

鉴于一线治疗中的PFS比OS更能及时反映新疗法的治疗优势，且不受后续治疗不平衡造成的研究偏倚影响，PFS现已成为多发肿瘤可接受的研究终点字段。延长 EGFR 突变体的 PFS，这一结果有可能改变晚期疾病的一线治疗框架。

莫书金教授总结说：在研究中，与化疗相比，吉非替尼显着延长了EGFR基因突变患者的PFS，同时也显着提高了患者的安全性和生活质量。有望成为EGFR突变阳性患者一线治疗的新标准；当状态未知时，根据人口统计学和临床​​特征，在优势人群中使用 EGFR-TKI 进行一线治疗也具有更高的获益概率。对于EGFR野生型或临床不占优势的患者，采用EGFR-TKI作为维持治疗、序贯化疗、抗EGFR单克隆抗体联合化疗等一线治疗模式也取得了一定的效果。将来，

2 晚期二线治疗：温故知新

中国医学科学院肿瘤医院褚大同教授回顾了二线治疗的发展历程，总结了吉非替尼在二线治疗中的价值和现状。2000 年发表的研究将多西他赛确立为二线治疗标准。2004年，JMEI研究证实培美曲塞和多西他赛在二线治疗中具有相当的生存率和更好的安全性，使其成为二线化疗的另一种选择。

自吉非替尼用于治疗以来，SIGN、V-15-32、等药物在二线化疗领域相继开展临床研究，并与多西他赛标准二线化疗进行比较. 其中，在东方人群中进行的V-15-32研究显示，吉非替尼的缓解率（RR）明显高于多西他赛；尽管两种药物的 PFS 中值相似，但吉非替尼治疗 6 ~8 个月后的 PFS 率似乎有更高的趋势。然而，吉非替尼没有显示出优于塞他赛的生存优势，因为 V-15-32 和研究在后续治疗中不均衡。

该研究与上述两项不同，两组的后续治疗保持平衡。尽管该研究并未在 EGFR-TKI 的主要人群中进行（仅占亚洲患者的 20%），但在符合方案的患者中吉非替尼和多西他赛的 OS 风险比（HR）最终达到了一个不平凡的测试标准对于自卑性假说，首次直接建立了靶向治疗与标准二线化疗的等效关系。此外，研究中吉非替尼组的生活质量也明显高于多西他赛组。在已发表的研究中，这也是全球唯一直接比较靶向药物和化疗对肺癌患者疗效的III期临床研究。

鉴于EGFR-TKI在安慰剂对照研究中显示二线靶向治疗可能在群体（女性、腺癌、非吸烟者）中具有优势，研究人员根据种族、性别等因素对数据进行了分析、吸烟史、病理类型等虽然进行了分层分析，但各亚组中吉非替尼与多西他赛的OS几乎无显着差异，且两者具有普遍的等价关系。 V-15-32 研究也得到了证实。

褚大同教授总结道：多西他赛率先确立了晚期二线治疗的标准；吉非替尼是目前第一个也是唯一一个在头对头研究中确立的与标准二线化疗相当的靶向药物，并且在安全性、便利性和生活质量方面均优于化疗. 在不同的患者群体中，吉非替尼可以达到与标准化疗相似的疗效，并且女性、腺癌和非吸烟患者的预后优于男性、非腺癌和吸烟患者。生物标志物与吉非替尼二线疗效之间的关系值得未来探索。

3 晚期维持治疗方案的区分与分析

中山大学肿瘤中心张莉教授对维持治疗的各种方案进行了区分和分析。传统的晚期治疗遵循“一线治疗-等待疾病进展-二、三线治疗”的模式。为了进一步提高疗效和生存率，医学界提出了维持治疗的概念，即一线治疗结束后，继续进一步治疗，无需等待疾病进展。

维持治疗的一种策略是延长铂类双药化疗的标准疗程。但近年来各种化疗方案的研究表明，在一线标准化疗的4个周期之外增加额外的周期对RR和生存率没有明显改善，不良反应明显增加，说明这种想法并不不可行。

第二种策略是继续使用其中一种一线有效药物，直到疾病进展或不耐受。该模型已在多项研究中报道，但仍令人遗憾的是，一线单药维持化疗仅延长 PFS，没有显着改善 OS，且不良反应增加，可能影响患者的生活质量。因此，这不是一个非常合理的治疗选择。

第三个策略是提前申请二线药物。2007年，一些研究人员报道了多西他赛提前（疾病进展前的维持治疗）和延迟（疾病进展后的二线治疗）应用的对照研究。 用于维持治疗。在这两项研究中，PFS 显着延长，但 OS 没有整体改善（培美曲塞仅显着延长非鳞状细胞患者的 OS），并且副作用增加。

在尝试上述三种策略的同时，肿瘤学界已将注意力转向耐受性良好且无累积毒性的 EGFR-TKI。吉非替尼、厄洛替尼和 FAST-ACT 的研究探索了这个方向。

这项日本研究包括近 600 名未接受过治疗的患者，他们被随机分配接受 6 个周期的单独化疗或 3 个周期的化疗，然后接受吉非替尼维持治疗直至疾病进展。2008 年公布的数据显示，与单独化疗相比，吉非替尼维持治疗显着改善了 PFS 和腺癌亚组的 OS（图 2）；序贯治疗组的血液学不良事件减少，并且吉非替尼在治疗期间被患者很好地耐受。这是一项欧洲的维持研究，比较了吉非替尼和安慰剂对一线无进展患者的疗效。该研究目前正在进行中。另外，我们的王孟昭等人在一项吉非替尼的回顾性研究中，维持治疗显着延长了 OS 和 PFS二线治疗。

II期临床研究FAST-ACT采用化疗+厄洛替尼周期序贯+厄洛替尼维持方案，表明该方案与化疗相比可显着延长PFS。其中，维持治疗可能对 PFS 延长的贡献更大。以 PFS 为主要终点的研究也将在今年发布数据。

目前，我国26个肿瘤中心开展了最新的EGFR-TKI维持治疗研究。该研究在一线治疗后无进展的患者中进行，吉非替尼或安慰剂作为随机双盲研究给予。所有患者都需要提供血液或肿瘤样本以检测 EGFR 突变状态。该研究有望为中国患者提供吉非替尼维持治疗的个体化疗效数据，结果令人鼓舞。

张教授总结说：目前，高级维持治疗是一个研究热点，但这种模式对延长生存期的作用尚不明确。某些维持化疗方案可能会延缓肿瘤进展并带来临床益处；EGFR-TKI 可能是更合适的维持治疗选择，因为它们具有良好的耐受性、易于给药以及与细胞毒性药物不同的作用机制。一些临床研究表明EGFR-TKI维持治疗可以延长PFS，未来更多前瞻性研究有望为个体化治疗提供更丰富的信息。

4 EGFR-TKI的争议与共识

上海交通大学附属胸科医院陆顺教授回顾并总结了EGFR-TKI应用领域的几个问题。作为首个获批临床的EGFR-TKI，吉非替尼开启了肺癌靶向治疗的新纪元，其研究为中国肿瘤学界在国际上展示其水平提供了舞台。吉非替尼对亚洲患者更有效吗？答案是肯定的。2003年的-1研究证实，吉非替尼在日本患者中的ORR和疾病控制率（DCR）分别高达28%和70%，而该研究的总体ORR和DCR分别为18%和50%。 %，分别。）得到了显着改善。ISEL, , V-15-32、 和中国二线患者注册研究均显示吉非替尼可以达到更好的 RR，

EGFR-TKI和标准化疗可以同时使用吗？迄今为止，使用两种 EGFR-TKI 与一线铂类化疗联合的研究未能显示出生存获益，而与二线化疗联合使用的研究尚未得到充分研究。

是否应在未接受过治疗的患者中使用 EGFR-TKI 之前检测生物标志物？该研究在不同 EGFR 突变状态的患者中获得了截然相反的结果：与一线化疗相比，突变阳性患者使用吉非替尼可显着改善 PFS 和 RR，而突变阴性患者则相反。研究表明，临床特征背后的遗传基础与EGFR-TKI的疗效密切相关，这是本研究的一大贡献，后期的一线治疗策略也将相应改变。EGFR 突变的野生型 KRAS 预测 EGFR-TKI 治疗的益处更大。然而，即使在研究的高 EGFR 突变率人群中，与化疗相比，EGFR-TKI 组的 OS 也没有显着延长，

在接受过治疗的患者中，EGFR突变状态对患者疗效的预测价值不如未接受过治疗的患者那么积极，因此接受过治疗的患者的治疗策略不依赖于EGFR突变状态。

与抗 EGFR mAb 不同，吉非替尼的疗效似乎与 EGFR 蛋白表达或基因扩增无关。吉非替尼除了EGFR基因突变还有其他靶点吗？是否存在预测一线治疗 OS 的因素？这些问题需要在未来进一步研究。

5 根据临床特征选择二线靶向治疗患者

上海交通大学附属胸科医院韩宝辉教授讨论了根据临床特点选择二线靶向治疗患者的原则。早期二线治疗研究 ISEL 和 BR.21 发现，具有某些特征的患者是 EGFR-TKI 的主要人群（表），然而，在研究中的所有特征亚组中，吉非替尼的疗效与化疗相似。那么如何理解“定向优势群体”的存在呢？

ISEL 将吉非替尼与安慰剂和吉非替尼与标准化疗进行了比较。靶向药物确实比安慰剂有优势，但这一组也比化疗有优势。

在临床实践中，大多数患者无法提供肿瘤组织进行检测。这促使我们寻找临床特征与 EGFR 突变率之间的关系。

在 ISEL 研究的生物标志物分析中，腺癌、非吸烟、亚洲和女性患者的 EGFR 突变率分别显着高于鳞状细胞癌、吸烟、非亚洲和男性患者；研究表明，在不吸烟或少吸烟的腺癌患者中，EGFR突变的发生率可高达60%左右，男性患者的突变率也接近50%。如果无法检测到基因，可以根据腺癌、不吸烟和亚裔三个临床特征选择一线。符合靶向治疗条件的患者。需要注意的是，在研究中，无论 EGFR 突变状态如何，吉非替尼的 OS 与化疗相当，所以事实上，

6 EGFR突变检测：在探索中前行

会上，广州医科大学第一附属医院徐军教授、北京肿瘤医院赵军博士和阿斯利康中国创新中心专家分别介绍了EGFR基因突变的不同检测方法和临床应用价值。在现有技术中，用ARMS试剂盒检测肿瘤标本中提取的DNA是最灵敏可靠的方法。该研究采用了这种方法。然而，目前肿瘤标本的获取是临床检测的主要障碍。尚未建立用于检测来自其他样本来源（例如循环肿瘤细胞）的基因突变的标准方法，因此需要不断完善其方法，并在前瞻性研究中验证其在预测 TKI 临床疗效方面的价值。

结语

2008：不平凡的一年

“2008年发生了什么？” 广东省人民医院吴一龙教授以这个意味深长的问题开始了他的总结发言。今年有太多不寻常的事件改变了治疗框架：一线研究和二线研究及其深入的亚组分析让我们重新审视EGFR-TKI与化疗的疗效差异；培美曲塞赛的JMEN研究在维持化疗领域取得了初步成功……上述研究提供的重要信息是：EGFR突变患者的一线治疗应选择EGFR-TKI。癌症患者作为选择标准值得探索；二线靶向治疗与标准化疗一样有效，并且在不同人群中具有更好的耐受性；

总之，2008年以后，我们在深度治疗的各个阶段和模式上的选择大大丰富了。正确解读临床数据，根据患者特点合理应用各种治疗方案，可使晚期患者获益最大化。