恶性肿瘤软脑膜转移的疗效有多大的差异吗？

恶性肿瘤软脑膜转移（LM）是指肿瘤细胞侵入软脑膜和蛛网膜下腔，引起一系列神经功能障碍的恶性转移。

EGFR突变阳性晚期患者LM的发生率约为9%，如果确诊后不给予治疗，中位总生存期（OS）仅为3个月左右。全脑放疗和鞘内化疗疗效有限，毒副作用是患者难以承受的。

随着靶向治疗的发展，EGFR靶向药物应用于EGFR突变阳性的患者可以显着提高患者的生存率。

众所周知，奥希替尼是一种口服的、不可逆结合的第三代EGFR-TKI，能有效抑制EGFR敏感和耐药突变。

与一、二代EGFR TKI相比，具有更好的血脑屏障穿透性。AURA等一系列临床研究也证实了其在治疗EGFR突变阳性脑转移患者中的疗效，并已应用于临床。

但奥希替尼对脑膜转移患者有多大影响？突变状态会影响奥希替尼的疗效吗？

最近发表在 of 杂志上的一项关于奥希替尼治疗软脑膜转移瘤的回顾性研究解决了这些问题。

招生特点：

共 351 例 EGFR 突变阳性软脑膜转移患者（表 1），除 2 例外均进行了腺癌组织学检查。其中，197 例患者再次接受 EGFR 突变检测，88 例（45%）患者检测到 EGFR 继发性 EGFR 耐药机制。

表 1 软脑膜转移患者的基本特征

有 46 名患者在初始诊断或复发时发展为 LM（表 2））。305 名患者在随访期间发展为 LM。在诊断 LM 之前，280 名患者接受了至少一种 EGFR-TKI 治疗，其中 66 名患者接受了一种以上的治疗（表 1）.

表 2 软脑膜转移的类型和临床表现

软脑膜转移后的治疗（表1）：

1、110 名患者（31%）在确诊 LM 后接受了奥希替尼治疗，中位治疗时间为 8.2 个月，超过 70% 的患者接受了奥希替尼作为二线或三线治疗。其中，67 人（61%）接受了 80 毫克的每日剂量，43 人（39%）接受了 160 毫克的每日剂量。

除奥希替尼外，这些患者中有 49 名 (45%) 接受了鞘内 (IT) 化疗，37 名 (34%) 接受了 WBRT，33 名 (30%) 接受了脑室腹膜分流术 (VPS) 放置手术以控制颅内压升高。此外，31 名（28%）患者接受了细胞毒化疗，32 名（29%）患者接受了其他 EGFR-TKI，6 名（5%）患者在奥希替尼治疗前后接受了免疫治疗。

2、确诊LM后未接受奥希替尼治疗的患者有241人。其中，50 人（21%）接受了细胞毒化疗，128 人（53%）接受了其他 EGFR-TKI，1 人接受了（结果：

1、对于总人群，诊断为 LM 的中位 OS 为 8.1 个月（图 1A），不同突变状态的 OS 无显着差异（10.1 个月vs.9.0 个月），但突变状态未知的患者 OS 较低（6.5 个月）（图 1B）。

图 1 软脑膜转移总人群的 OS 数据和突变状态

2、确诊LM后接受奥希替尼治疗的患者（N=110）中位OS为17.0个月，未接受奥希替尼治疗的患者（N=110）@ >). N=241） 的中位 OS 为 5.5 个月，证明了奥希替尼治疗的软脑膜转移瘤的显着疗效（图 2A）。

图 2

(A) 使用或不使用奥希替尼的总生存率比较

(B) 突变状态和突变状态之间的生存比较（阳性、阴性、未知）

(C) 奥希替尼治疗患者与奥希替尼初治患者在第一代/第二代 EGFR TKI 上的生存率比较

(D) 有或无 EGFR TKI 患者的突变状态和突变状态（阳性、阴性、未知）的生存比较

3、根据奥希替尼治疗（治疗、未治疗）和突变状态（阳性、阴性、未知）将患者分为六组。（图 2B）

一种。对于接受奥希替尼的患者，无和未知突变状态的患者的中位 OS 分别为 16.7、18.8 和 14.3，分别为几个月。

湾。对于未接受奥希替尼、无突变状态和未知突变状态的患者，中位 OS 分别为 3.3、6.7 和 5.5

这一结果表明，无论突变状态如何，奥希替尼在治疗 EGFR 突变阳性的软脑膜转移患者中均具有显着疗效。

4、与奥希替尼相比，在 241 名未接受过奥希替尼治疗的患者中，108 名接受第一代或第二代 EGFR TKI 治疗的患者中位 OS 为 8.7 个月。接受莫替尼治疗的患者的中位 OS 为 17.0 个月（图 2C）。

通过对比，充分证明了奥希替尼作为第三代EGFR-TKI药物的显着优势。

5、在突变方面，在有、无和未知突变状态的患者中，接受第一代/第二代 EGFR TKI 治疗的患者的中位 OS 为 5.1、10.6 和 8.5 个月（图 2D）。

与未接受奥希替尼的患者相比，接受奥希替尼的患者具有更好的生存获益的进一步证据。

根据以往的研究，EGFR-TKI在颅内转移患者中失败的机制与药物对中枢神经系统的渗透性差有关。据研究，第一代/第二代EGFR-TKI的脑脊液穿透率最高为5%。相比之下，研究结果显示奥希替尼的脑脊液渗透率为31.7%。该研究还证实了奥希替尼穿越血脑屏障的卓越能力。

标准剂量（80 mg）奥希替​​尼的OS为18.2个月，大剂量（160m）奥希替尼的OS为16.7个月。西替尼没有改善患者的 OS。因此，增加剂量是否能增加血脑屏障的通透性或提高LM患者的生存率尚未得到证实，尚需进一步的前瞻性研究。

综上所述

这项大型回顾性研究验证了奥希替尼在 EGFR 突变阳性软脑膜转移患者中的显着疗效。同时，无论突变状态如何，患者的 OS 都得到了改善。由于缺乏针对软脑膜转移瘤的标准化治疗方案，奥希替尼是一种很有前景的治疗方案。

参考：

Lee J、La Choi Y、Han J、Park S、Jung HA、Sun JM、Lee SH、Ahn JS、Park K、Ahn MJ，在 EGFR 非细胞肺中，of，of (2020)，土井：