上海嘉会国际医院肿瘤内科蒋京伟研究发现癌症病人中肾功能不全的比例达50

肾脏是人体最重要的器官之一。它具有三个基本功能：（1）产生尿液和排泄代谢物；（2）维持体内体液平衡和酸碱平衡；（3）内分泌功能。上海嘉会国际医院）肿瘤中心-肿瘤内科姜经伟

研究发现，癌症患者肾功能不全的比例高达50%。由于生理或病理原因，老年人肾功能不全的比例显着增加，老年人也是癌症的高危人群。国际老年肿瘤学会（SIOG）建议老年人的抗癌治疗应根据器官的功能状态来确定治疗计划的强度，而不是简单地根据年龄。大多数抗癌药物具有肾毒性或需要肾脏排泄。此外，肾功能不全会显着增加癌症风险和癌症特异性死亡。因此，癌症患者的肾功能需要特别注意。

两项大型观察性研究（IRMA-1 和 IRMA-2））包括近 5,000 名实体瘤患者，主要是乳腺癌、结直肠癌和肺癌患者，约一半的患者入组。当时没有转移。被排除在透析之外的患者被包括在该组中。研究发现，虽然只有7.2%的这些恶性肿瘤患者血清肌酐明显升高，但50-60%的患者eGFR下降[床边公式预测肾小球滤过率（eGFR）小于90mL /(min·1.73m2)]。12%的患者属于3-4期慢性肾脏病(CKD)。在15-60 mL/(min·1.73m2)，有报道称CKD 3-4期的癌症比例甚至达到26%。只有少数癌症患者的肾功能正常。肺癌、前列腺癌患者比例为38%，而妇科肿瘤和结直肠癌患者肾功能完全正常的比例更低，为27%。常见癌症患者的 eGFR 分布如图 1 所示。

一项涉及 4077 名不同癌症类型患者的前瞻性研究发现，30% 的患者 eGFR 低于 60mL/(min·1.73m2)，8.3% 的患者 eGFR 低于 45mL /(分钟·1.73m2).

图一、常见癌种患者eGFR分布

图二、eGFR与癌症死亡风险的关系

药物性肾病是接受常规化疗药物、靶向治疗和免疫治疗的癌症患者急性肾损伤的重要原因。这些药物可通过影响肾小球、肾小管段、间质组织和/或肾微血管系统的多种机制导致肾损伤。

免疫检查点抑制剂：急性肾损伤是检查点抑制剂的罕见并发症。最常见的是急性肾小管间质性肾炎，但也有免疫复合物肾小球肾炎和血栓性微血管病的报道。接受单药（易普利姆玛、纳武利尤单抗和派姆单抗）的患者急性肾损伤的估计发生率为 1%-2%（其中 3-4 级），而接受纳武利尤单抗 + 易普利姆玛的患者约为 5%（1.7%（3-4 年级）。诊断肾毒性的中位时间为开始治疗后 3 个月。血清肌酐峰值中位数为 4.5mg/dL。

常用抗癌药物的肾损伤机制见表1。

尽管癌症患者血清肌酐升高的患病率较低（<10%），但肾小球滤过率（GFR）下降的患病率相对较高（两项队列研究中的患病率为 50-60%）。）。在癌症患者中，需要经常评估肾功能以确保适当剂量的化疗药物并监测正在进行的治疗肾毒性。主动动态评估肾功能对于预防严重肾功能不全及相关并发症的发生具有重要的临床意义。

1.临床表现：需要详细了解患者是否有肾功能不全的危险因素，以及肾功能不全的各种临床表现，如少尿、血尿、腰痛、高血压、水肿等。

2. 实验室检查：肾功能通常是根据血清肌酐来评估的，但很多患者在血清肌酐正常时eGFR明显下降。因此，有危险因素的患者还应计算eGFR，或进行同位素肾下功能检查，以确定肾小球滤过功能。此外，24小时尿量、尿常规、电解质、尿微量蛋白等检查有助于评估肾功能状况。

2 估算肾小球滤过率 (eGFR) 的常用公式有：

1） 肾病饮食调整 (MDRD)：

GFR(mL/min per 1.73 m2)= 175 x SCr (exp[-1.154]) x Age (exp[0.203]) x (< @0.742 女性）x（1.21 黑色）

2） 慢性肾脏病流行病学协作工作组 (CKD-EPI) 配方

3） - 公式：

(140 – 年龄) x 体重 [公斤]

CrCl (mL/min) =——————————— (女*0.85）

血清肌酐 [mg/dL]x72

对于指导肾脏排泄的抗癌药物，上述公式在估算 GFR 方面具有相似的一致性，大多数文献推荐使用 MDRD 公式。肾脏疾病/国际定义和分层见表 2。

80% 的癌症患者接受了至少一种需要根据 GFR 调整剂量的药物。80% 的癌症患者接受了可能具有肾毒性的抗癌药物。约50%的抗癌药物主要以原型或活性代谢物的形式通过肾脏排泄，需根据肾功能调整药物剂量。

药物肾脏排泄的主要途径：1.肾小球滤过；2.肾小管分泌。肾小球滤过主要排泄非蛋白结合的小分子。肾小管分泌主要分泌蛋白结合分子或大分子药物或药物代谢物。

对于某些药物，肾排泄是母体药物或活性代谢物清除的重要决定因素，如果肾功能受损，通常需要调整这些药物的剂量。

调整药物剂量的方法通常有三种：1）减少单次剂量而不改变给药间隔；2）延长给药间隔而不改变剂量；3）两者都降低给药间隔。单次给药并延长给药间隔。国际老年肿瘤学会（SIOG）建议对肾功能不全的老年癌症患者调整抗癌药物剂量，见表 3 和表 4。

1.顺铂——顺铂是最常用的抗肿瘤药物之一，也是肾毒性最大的药物之一。临床试验方案通常要求血清肌酐小于2.0mg/dL（177μmol/L）或CrCl大于等于60mL/min方可给予全剂量顺铂，临床试验将排除肾损害更严重的患者。制造商建议仅在血清肌酐低于 1.5mg/dL 和/或血尿素氮 (BUN) 低于 25mg/dL 时才给予多个疗程的顺铂。经验指南建议肾功能不全患者减少剂量的顺铂给药。例如，CrCl为46-60 mL/min的患者可减少25%的剂量，CrCl为31-45 mL/min的患者可减少50%的剂量。

2. 卡铂 - 卡铂的肾毒性明显低于顺铂。低镁血症可能是肾毒性最常见的表现，但卡铂引起低镁血症的可能性低于顺铂。卡铂的剂量通常通过基于 AUC 和估计肾小球滤过率 (eGFR) 的公式计算。

总卡铂剂量 (mg)=目标 AUC×(+25)。

1）最大 GFR - 当使用 - 公式计算 eGFR 时，它有时会被高估。美国 FDA 建议将用于计算的最大 GFR 限制为 /min。

2）服从患者 - 另一个未解决的问题是计算 eGFR 时使用的适当体重。对于肥胖患者，将实际体重代入公式会导致 GFR 高估。美国妇科肿瘤学组（GOG）建议，只要患者的BMI小于25，在用-公式估算GFR时可以用实际体重代替。对于其他患者，建议使用调整体重：调整体重（kg）=[（实际体重-理想体重）x0.40]+理想体重。

3. 靶向药物

1）ALK 抑制剂：克唑替尼：包装说明书和加拿大安大略省癌症护理中心 (CCO) 指南建议将不需要透析的 CrCl 患者的起始剂量减少到每天一次（而不是 2 次） . 没有关于接受透析的患者的数据。其他三种上市的 ALK 抑制剂包括色瑞替尼、艾乐替尼和布加替尼。对于轻度至中度肾功能不全的患者，不建议调整剂量。

2）KIT 抑制剂：伊马替尼：轻至中度肾功能不全（CrCl）患者应调整初始剂量。目前缺乏严重肾功能不全（CrCl）患者的药物治疗数据。肾功能不全患者应谨慎使用该药，当存在 CrCl 时应停药。

3）BRAF 和 MEK 抑制剂： 和 ： 和 包装插页均未为轻度至中度肾功能不全的患者提供基于人群的药物有关动力学测试结果的任何剂量调整的信息。现有数据尚不清楚严重肾功能不全患者和接受透析的患者的药物剂量。曲美替尼和氯吡替尼：不建议对轻度至中度肾功能不全的患者进行剂量调整；尚未确定严重肾功能不全或接受透析的患者的推荐剂量。

4）抗EGFR单克隆抗体：包括西妥昔单抗、帕尼单抗和耐昔单抗，肾镁丢失引起的低镁血症可发生并逐渐发展。肾功能不影响对西妥昔单抗、帕尼单抗和耐昔单抗的暴露。对于已有肾功能不全的患者，包括接受透析的患者，标签和 CCO 指南均未提供西妥昔单抗和帕尼单抗剂量调整的指导。

5）EGFR 酪氨酸激酶抑制剂：阿法替尼、厄洛替尼和吉非替尼都是可引起电解质紊乱的三种药物。吉非替尼和厄洛替尼随尿液排出。其代谢物低于8%。对于肾功能不全的患者，包括透析患者，厄洛替尼和吉非替尼无需调整剂量，但数据有限。中度至重度肾功能损害对阿法替尼的药代动力学影响不大。阿法替尼的说明书和 CCO 指南建议对严重肾功能不全的患者进行剂量调整[eGFR 15-29mL/(min·1.73m2)]。

6）HER-2 抑制剂：曲妥珠单抗的肾排泄非常低。然而，接受曲妥珠单抗治疗的患者如果有肾功能损害，则其心脏毒性风险增加。然而，肾功能不全患者的药物处置似乎没有改变。在轻度至中度肾功能不全的患者中，不需要调整帕妥珠单抗的剂量；尚未研究严重肾功能不全患者的药物清除率。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗均未标注 功能障碍患者（包括接受透析的患者）的剂量调整。曲妥珠单抗 DM1 偶联物的包装说明书未涉及肾功能不全患者（包括接受透析的患者）的剂量调整。拉帕替尼的说明书未涉及肾功能不全患者的剂量调整，

7）MTOR 抑制剂：替西罗莫司经肾脏排泄很少（肾功能不全或正在进行血液透析的患者无需调整剂量。

8）VEFG通路抑制剂：VEGF抗体，包括贝伐单抗、雷莫芦单抗、阿柏西普；小分子 TKI，包括舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、波纳替尼、阿西替尼、卡博替尼、乐伐替尼、瑞戈非尼和凡德他尼。单克隆抗体通常通过分解代谢清除，对于肾功能不全患者，包括接受透析的患者，不建议对贝伐单抗、阿柏西普和雷莫芦单抗进行剂量调整。小分子 TKI 部分由肾脏排泄，这些药物可安全用于轻度至中度肾功能不全的患者，并根据需要进行适当的监测和剂量调整。大多数这些药物尚未在严重肾功能不全的患者中进行过研究。乐伐替尼：对于轻度至中度肾功能不全的患者，不建议调整该药物的初始剂量（每天 24 mg）。对于预先存在严重肾功能不全（CrCl）的患者，建议将起始剂量降低至 14 mg/天。瑞戈非尼：对于 CrCl > 15 mL/min 的患者，不建议调整起始剂量。对于接受透析的患者，无相关数据。索拉非尼：对于未接受透析的轻度、中度或重度肾功能不全的患者，不建议调整剂量。CrCl 20-40 mL/min的患者剂量减半，肾功能较差的患者避免使用该药。舒尼替尼：对于轻度、中度和重度肾功能不全的患者，无需调整起始剂量。凡德他尼：对于中度至重度肾功能不全（CrCl≤50mL/min）的患者，

9）PARP抑制剂：奥拉帕尼，中度肾功能不全患者减量（CrCl 31-50mL/min）。

4.免疫检查点抑制剂：一般轻中度肾功能不全无需调整剂量，重度肾功能不全患者缺乏相关数据。急性肾损伤是检查点抑制剂免疫治疗的一种罕见并发症。如果出现免疫相关性肾炎的不良反应，导致肌酐1.5～3倍，应停止检查点抑制剂免疫治疗，给予糖皮质激素治疗，直至不良反应缓解至1级或完全缓解。如果肌酐大于正常上限的 3 倍，则应永久停用免疫检查点抑制剂。

动态评估患者的肾功能及相关危险因素，充分考虑不同药物的相互作用。慎用中药或中成药。根据患者的肾功能适当调整抗肿瘤药物。在抗肿瘤期间，充分补水以保证足够的尿量，大于/24小时。出现肾功能不全时，应根据病因和机制，及时、有针对性地进行治疗。严重肾功能不全患者需停药，建议行肾活检。咨询肿瘤科医生和肾脏科医生进行联合诊断和治疗。严重肾功能不全需要血液透析。对于接受血液透析治疗的患者，需要选择合适的化疗时机，

慢性肾功能不全 (CKD) 个体患者的最佳饮食因以下因素而异：eGFR、肾脏疾病类型（即蛋白尿或非蛋白尿）以及是否存在其他合并症（如糖尿病、高血压或心力衰竭） .

对于大多数患有 CKD 的人来说，需要低钠、水果、蔬菜、豆类、鱼、家禽和全谷物的元素。

在大多数 CKD 患者中，需要根据特定的实验室值（包括血清钾或血清磷水平）进一步调整饮食。

对于 eGFR 大于或等于 60 mL/(min·1.73m2) 的患者，不建议进行饮食调整。此类患者应遵循与一般人群相同的饮食建议。

对于大多数eGFR低于60mL/(min·1.73m2)且未进行透析的患者，建议：1.每日蛋白质摄入量0.8g/kg。不推荐非常低的蛋白质摄入量 [·d)]；2. 富含蔬菜的饮食；3.钠摄入量因患者的临床特征而异。对于患有高血压、容量超负荷或蛋白尿的患者，建议钠摄入量低于 2 g/d [相当于 5 g/d 盐 (NaCl)]。

参考：

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致谢：感谢上海国际医学中心肾内科的权龙医生审阅了本文。